به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دژنراسیون ارثی شبکیه مرتبط با CEP290 باعث از دست دادن شدید بینایی زودرس به دلیل انواع بیماری زا در CEP290 می‌شود. در یک کارآزمایی کوچک، 11 نفر از 14 شرکت‌کننده حداقل در یک نتیجه مرتبط با بینایی بهبود یافتند. بنابراین این یافته ها از ادامه تحقیقات و آزمایشات بالینی درمان های CRISPR برای اختلالات ارثی شبکیه حمایت می کند. این مطالعه با حمایت صنعت توسط محققان دانشکده پزشکی هاروارد در Mass Eye and Ear رهبری شد. یافته های این تیم در 6 می در مجله پزشکی نیوانگلند گزارش شده است.

اختلال ارثی شبکیه چشم (LCA)

همه 14 شرکت‌کننده در این کارآزمایی، نوعی اختلال ارثی شبکیه چشم (LCA) داشتند که یکی از شایع‌ترین علل از دست دادن بینایی در دوران کودکی است.  LCA با جهش در ژن پروتئین سانتروزومی 290 (CEP290) مرتبط است. EDIT-101 یک مجموعه ویرایش ژنی پروتئین 9 (Cas9) مرتبط با پروتئین 9 (Cas9) است که برای درمان دژنراسیون ارثی شبکیه ناشی از یک نوع آسیب‌رسان خاص در اینترون 26 از CEP290 (نوع IVS26) طراحی شده است.

موفقیت بالینی درمان‌های مبتنی بر CRISPR

محقق اصلی این مطالعه اریک پیرس، ویلیام اف. چاتلوس، استاد چشم‌شناسی و مدیر مؤسسه ژنومیک چشمی در بخش چشم‌پزشکی، گفت: «این تحقیق نشان می‌دهد که ژن درمانی CRISPR برای از دست دادن بینایی ارثی ارزش پیگیری مداوم در تحقیقات و آزمایش‌های بالینی را دارد. پیرس همچنین خاطرنشان کرد که اگرچه تحقیقات بیشتری برای مشاهده اینکه کدام بیماران ممکن است بیشتر از این درمان سود ببرند و برای کالیبره کردن مؤثرترین دوز مورد نیاز است، نتایج اولیه امیدوارکننده است و می‌تواند راه را برای درمان‌های مبتنی بر CRISPR برای سایر اشکال نابینایی ژنتیکی هموار کند.

شیوه مطالعاتی ویرایش ژنتیکی

ویرایش ژن CRISPR-Cas9 ازRNA های راهنما استفاده می‌کند که مانند راهنماهای GPS عمل می‌کند تا آنزیم Cas9 را به یک مکان هدف در ژنوم برساند. سپس Cas9 ژنوم را قطع می‌کند و ماشین ژنتیکی طبیعی سلول را قادر می‌سازد جهش‌های ناخواسته را حذف کند یا ژن‌های ناکارآمد را ترمیم کند. برای کارآزمایی این تیم تحقیقاتی از دو RNA راهنما برای کنار گذاشتن جهش در CEP290 استفاده می‌کند و اجازه می‌دهد تا جهش حذف شود و عملکرد CEP290 بازیابی شود. وعده کریسپر به عنوان درمانی برای طیف وسیعی از بیماری‌های جدی و صعب العلاج بسیار زیاد است، اما این تکنیک هنوز بسیار جدید است. جنیفر دودنا، پیشگام CRISPR در طی یک سخنرانی اخیر در HMS گفت که تاکنون تنها حدود 250 نفر در سراسر جهان هر نوع درمان تجربی مبتنی بر CRISPR را برای هر بیماری دریافت کرده اند. دودنا که برنده جایزه نوبل شیمی 2020 برای کارش بر روی CRISPR-Cas9 شد، در مطالعه NEJM شرکت نداشت.

تاریخچه ژن درمانی این بیماری

این کارآزمایی شامل اولین بیمار بود که داروی ویرایش ژن را مستقیماً در داخل بدن در سال 2019 دریافت کرد، اگرچه از آن زمان مطالعات دیگری با استفاده از این رویکرد که بعداً شروع شد منتشر شد. تا همین اواخر، اصلاحات ویرایش ژنی که برای درمان استفاده می‌شد، در خارج از بدن انجام می‌شد و سپس در قالب سلول‌هایی که قبلاً به‌صورت ژنتیکی ویرایش شده بودند، به بیمار داده می‌شد. این موضوع هنوز در مورد اکثر درمان‌های ویرایش ژنی در حال استفاده است. علاوه بر Mass Eye و Ear، این مطالعه شامل بیماران و محققانی از دانشگاه بهداشت و علم اورگان، موسسه چشم پالمر Bascom، W.K. مرکز چشم Kellogg، بیمارستان کودکان فیلادلفیا، بیمارستان دانشگاه پنسیلوانیا، و Editas Medicine، شرکتی که بر توسعه داروهای ویرایش ژن متمرکز است در این طرح مشارکت داشتند.

بررسی ایمن بودن مطالعه

تمرکز اصلی این مطالعه تعیین این بود که آیا این رویکرد قبل از ادامه کار ایمن است یا خیر. تیم تحقیقاتی گفت با توجه به نتایج دلگرم‌کننده، عدم وجود عوارض جانبی مضر و پیشرفت‌های قابل توجهی که شرکت‌کنندگان تجربه کرده‌اند، این استراتژی باید در کارآزمایی‌های بالینی بزرگ‌تر برای نابینایی ارثی به کار گرفته شود.

هدف کارآزمایی تزریق یک داروی CRISPR بوده است

برای این کارآزمایی، هدف تزریق یک داروی CRISPR بود که بتواند به شبکیه چشم برسد و عملکرد یک ژن و پروتئین کلیدی را بازیابی کند که سلول‌های حسگر نور را قادر می‌سازد در افراد مبتلا به LCA به درستی کار کنند. همه 14 شرکت کننده در کارآزمایی، از جمله 12 بزرگسال (17 تا 63 سال) و دو کودک (10 و 14 سال)، یک تزریق داروی ویرایش ژن EDIT-101 را که برای ترمیم CEP290 در یک چشم طراحی شده بود، دریافت کردند. پیرس گفت: "شنیدن از چندین شرکت کننده که چقدر از اینکه بالاخره توانستند غذا را در بشقاب هایشان ببینند هیجان زده شده اند - این یک چیز بزرگ است." "اینها افرادی بودند که نمی‌توانستند هیچ خطی را در نمودار چشم بخوانند و هیچ گزینه درمانی نداشتند، که این واقعیت تاسف بار برای اکثر افراد مبتلا به اختلالات ارثی شبکیه است."

ارزیابی  ایمن و موثر بودن این شیوه درمانی

هیچ عارضه جانبی جدی مربوط به درمان یا روش گزارش نشده است، و همچنین هیچ اثر سمی که مستلزم دوز کمتری از درمان باشد، وجود نداشته است. برای تعیین اینکه آیا این درمان موثر بوده است یا خیر، محققان چهار معیار را بررسی کردند: حدت بینایی، آزمایش آشنا که کوچکترین حروفی را که یک فرد می‌تواند در نمودار چشمی با استفاده از لنزهای اصلاحی ببیند، تعیین می‌کند. آزمایش محرک میدان کامل سازگار با تاریکی، که از فلاش‌های نور برای اندازه گیری حساسیت شبکیه استفاده می‌کند. ناوبری عملکرد بصری، با تکمیل یک پیچ و خم در سطوح مختلف نور توسط شرکت کنندگان انجام می‌شود. و کیفیت زندگی مرتبط با بینایی، که توانایی فرد برای تکمیل فعالیت‌های روزمره و همچنین رفاه اجتماعی و عاطفی آنها را می‌سنجد. یازده شرکت‌کننده حداقل در یکی از این نتایج بهبود داشتند، در حالی که شش شرکت‌کننده در دو یا بیشتر بهبود داشتند.

CRISPR به عنوان درمانی برای اختلالات ارثی شبکیه است

جهش در ژن CEP290 علت اصلی کوری ارثی شبکیه است که در دوران کودکی رخ می‌دهد. جهش‌ها باعث می‌شود گیرنده‌های نوری میله ای و مخروطی در شبکیه به درستی عمل نکنند که به مرور زمان منجر به از دست دادن بینایی غیرقابل برگشت می‌شود. پیرس آن را با قسمت کوچکی از خرابی موتور مقایسه می‌کند که در نهایت باعث می‌شود کل موتور از کار بیفتد. اولین فردی که درمان CRISPR را در داخل بدن دریافت کرد (in vivo) یک بیمار در یکی دیگر از سایت‌های آزمایشی BRILLIANCE، موسسه چشم کیسی در دانشگاه بهداشت و علوم اورگان بود. این روش تحت رهبری یکی از نویسندگان مطالعه مارک پنسی انجام شد. پنسی گفت: "این آزمایش نشان می دهد که ویرایش ژن CRISPR پتانسیل هیجان انگیزی برای درمان انحطاط ارثی شبکیه دارد." هیچ چیز برای یک پزشک با ارزش‌تر از شنیدن توصیف بهبود بینایی بیمار پس از درمان نیست. دو بزرگسال درمان با دوز پایین، پنج نفر دوز متوسط و پنج نفر دیگر درمان با دوز بالا دریافت کردند. دو کودک که در بیمارستان کودکان فیلادلفیا تحت رهبری توماس المان یکی از نویسندگان مطالعه تحت درمان قرار گرفتند، تحت درمان با دوز متوسط قرار گرفتند. شرکت کنندگان هر سه ماه یکبار به مدت یک سال تحت نظر قرار گرفتند و سپس به مدت دو سال دیگر کمتر تحت نظر قرار گرفتند. در ویزیت‌ها، آنها تحت یک سری آزمایش‌های سرم و بینایی قرار می‌گیرند تا اقدامات ایمنی و نتیجه کارایی را بررسی کنند. کودکانی که در این مطالعه شرکت کردند، اولین کسانی بودند که نابینا به دنیا آمدند و تحت درمان با ویرایش ژن قرار گرفتند، بهبود قابل توجهی را تجربه کردند.

گام بعدی این کارآزمایی بالینی

المان گفت: "امید ما این است که این مطالعه راه را برای درمان کودکان کوچکتر با شرایط مشابه و بهبود بیشتر در بینایی هموار کند." در نوامبر 2022، Editas ثبت نام در آزمایشی BRILLIANCE را متوقف کرد تا یک همکار تجاری دیگر برای پیشبرد تحقیقات پیدا کند. محققان امیدوارند مطالعات آینده بتواند دوز ایده‌آل را بررسی کند، مشخص کند که آیا اثر درمانی در گروه‌های سنی خاص بارزتر است یا خیر، و می‌تواند شامل نقاط پایانی اصلاح‌شده برای اندازه‌گیری اثرات بهبود عملکرد مخروط بر فعالیت‌های روزمره باشد.

پایان مطلب/.