به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سال‌های اخیر، تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای (CRISPRs) و پروتئین مرتبط با CRISPR (Cas) به عنوان یک ابزار ویرایش ژن انقلابی برای درمان اختلالات ارثی که بر سیستم‌های اندام مختلف، مانند خون و ماهیچه‌ها تأثیر می‌گذارند، ظهور کرده‌اند. اختلالات ژنتیکی هماتولوژیک و عصبی عضلانی از رویکردهای ویرایش ژنوم سود می‌برند اما در ترجمه بالینی خود با چالش‌های متفاوتی روبرو هستند. توانایی فناوری‌های CRISPR/Cas9 برای اصلاح سلول‌های بنیادی خونساز در شرایط خارج از بدن، توسعه درمان‌های ژنتیکی برای اختلالات خونی را بسیار تسریع کرده است. در دهه گذشته، بسیاری از آزمایشات بالینی آغاز شد و اکنون نتایج دلگرم کننده‌ای را ارائه می‌دهد. تاییدیه اخیر FDA از Casgevy، اولین داروی مبتنی بر CRISPR/Cas9 برای بیماری‌های سلول داسی شکل شدید و بتا تالاسمی وابسته به انتقال خون، نشان‌دهنده نقطه عطف مهمی در این زمینه است و پتانسیل بزرگ این فناوری را برجسته می‌کند. تلاش‌های پیش بالینی مشابه در حال حاضر در حال گسترش درمان‌های CRISPR به سایر اختلالات خونی مانند نقص ایمنی اولیه است. در زمینه عصبی-عضلانی، تطبیق پذیری CRISPR/Cas9 برای تولید مدل‌های جدید سلولی و حیوانی دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)، که پلتفرم‌های نوآورانه‌ای را برای سرعت بخشیدن به توسعه پیش بالینی راه حل‌های درمانی ارائه می‌دهد، مفید بوده است. چندین مداخله اصلاحی برای بازگرداندن ژنتیکی تولید دیستروفین با استفاده از جعبه ابزار CRISPR پیشنهاد شده‌اند و نتایج امیدوارکننده‌ای را در مدل‌های حیوانی مختلف DMD نشان داده‌اند.

اگرچه این پیشرفت‌ها گام مهمی به جلو برای ترجمه بالینی درمان‌های CRISPR/Cas9 به DMD هستند، اما هنوز موانع زیادی وجود دارد، مانند روش‌های تحویل in vivo مرتبط با دوزهای بالای ناقل ویروسی، همراه با نگرانی‌های ایمنی و ایمنی. در مجموع، نتایج به‌دست‌آمده در زمینه‌های هماتولوژیک و عصبی-عضلانی بر تأثیر تغییردهنده CRISPR/Cas9 برای بیمارانی که تحت تأثیر این شرایط ناتوان‌کننده هستند تأکید می‌کند. از آنجایی که هر رشته از چالش‌های متفاوت و خاص رنج می‌برد، ترجمه بالینی درمان‌های CRISPR ممکن است بسته به اختلال ژنتیکی متفاوت پیشرفت کند. تحقیقات و کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام به خطرات و محدودیت‌های این درمان‌ها، از جمله اثربخشی طولانی‌مدت، سمیت ژنتیکی بالقوه و واکنش‌های ایمنی نامطلوب می‌پردازد. 
ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR برای بیماری‌های خونی
تنها درمان درمانی برای بسیاری از اختلالات خونی ارثی، پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی/پیش ساز خونساز سالم (HSPC) است. این روش به دلیل در دسترس بودن اهداکنندگان سازگار محدود شده و با عوارض جدی و خطرات تهدید کننده زندگی همراه است. استراتژی‌های ژن درمانی مبتنی بر پیوند اتولوگ HSPCهای خارج از بدن منتقل شده با موفقیت توسعه یافته‌اند. علی‌رغم مزایای بالینی این درمان‌ها، افزودن ژن رترو/لنتی‌ویروسی می‌تواند منجر به بیان ژن زیردرمانی یا تنظیم نشده شود و خطر ذاتی جهش‌زایی درج را به همراه دارد. از این رو، توانایی تصحیح HSPC های بیمار با استفاده از فناوری‌های ویرایش ژنوم، یک تغییر بازی برای این زمینه است. HSPC ها به طور معمول از بیماران و اهداکنندگان سالم بسیج و جدا می‌شوند. آن‌ها را می‌توان در شرایط خارج بدن با روش‌های مختلف اصلاح کرد و کل سیستم خونی را هنگام پیوند بازسازی کرد. این ویژگی‌های ذاتی HSPCها، همراه با تجربه گسترده به‌دست‌آمده از دهه‌ها درمان ژن لنتی ویروسی، توسعه رویکردهای ویرایش ژن را برای بسیاری از اختلالات هماتولوژیک تسریع کرده است. 
ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR برای دیستروفی عضلانی دوشن
مشابه بیماری‌های خونی، دهه گذشته شاهد ظهور ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR در اختلالات عصبی عضلانی، به ویژه در زمینه دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) بود. از تولید سریع مدل‌های مفید سلولی و حیوانی تا توسعه پیش و بالینی گزینه‌های درمانی نوآورانه، فناوری ویرایش ژن CRISPR انقلابی در تحقیقات DMD ایجاد کرده است. DMD یک اختلال عصبی عضلانی مرتبط با X کشنده است که با ضعف و تحلیل عضلانی شدید و پیشرونده به دلیل انحطاط ماهیچه‌های اسکلتی، صاف و قلبی مشخص می‌شود. با ابتلا به بیش از 300000 مرد در سراسر جهان، با بروز 1:5000 در نوزادان پسر، DMD شایع ترین اختلال عضلانی ژنتیکی در انسان است. این بیماری یتیم توسط انواع جهش‌های مختلف (عمدتا حذف (68٪)، جهش نقطه‌ای (20٪) و تکرار (11٪) در ژن DMD (OMIM 300377))، Xp21.2-p) ایجاد می‌شود.
از همان فناوری تا مراحل مختلف: مقایسه استراتژی‌های مبتنی بر CRISPR برای میدان‌های خونی و عضلانی
در حالی که استراتژی‌های CRISPR/Cas9 برای اختلالات خونی به سرعت از مطالعات اولیه آزمایشگاهی تا آزمایش‌های بالینی پیشرفت کردند، ویرایش ژن برای بیماری‌های عصبی عضلانی هنوز به نقاط عطف مشابهی نرسیده است. ترجمه بالینی یک فناوری ممکن است به دلیل محدودیت‌های خاص بیماری در زمینه‌های پزشکی متفاوت پیشرفت کند. در حالی که سلول‌های بنیادی خونساز را می‌توان خالص، تصحیح کرد و مجدداً به بیمار تزریق کرد، اجزای CRISPR/Cas9 برای رسیدن به ماهیچه‌ها باید به صورت سیستمی تحویل داده شوند. برای اینکه درمان موثر باشد، ناقل‌های AAV که دستگاه ویرایش را حمل می‌کنند باید بافت‌های اسکلتی، تنفسی و قلبی را به طور خاص و کارآمد انتقال دهند. این امر مستلزم انتخاب سروتیپ‌های کافی و دوز مناسب، ملاحظات اثربخشی و خطرات مرتبط با تحویل ناقل AAV سیستمیک است. از مسیر تجویز تا تولید ناقل، بیماری‌های عصبی-عضلانی در حال حاضر با سطح پیچیدگی بالاتری در مقایسه با اختلالات خونی مواجه هستند و توضیح می‌دهد که چرا درمان‌های CRISPR/Cas9 هنوز به مراحل بالینی مشابه نرسیده‌اند. در حالی که تلاش‌های بهینه‌سازی گسترده‌ای در حال حاضر برای رسیدگی به چنین چالش‌هایی در حال انجام است، باید توجه داشت که DMD از موفقیت بالینی CRISPR در اختلالات خونی و مطالعات طولانی‌مدت بعدی آینده سود زیادی خواهد برد.
در سال‌های اخیر، CRISPR به عنوان یک فناوری انقلابی با پتانسیل ویرایش دائمی و دقیق هر منبع DNA و اصلاح خطاهای ژنتیکی ظهور کرده است. از CRISPR-Cas گرفته تا ویرایشگرهای پایه و اصلی، جعبه ابزار CRISPR مدل‌های پیش بالینی نوآورانه و استراتژی‌های اصلاحی را برای بسیاری از اختلالات ژنتیکی ایجاد کرده است و درمان‌های پیشرفت بیشتری را به بیماران نزدیک می‌کند. دهه گذشته شاهد توسعه سریع این فناوری برای اختلالات خونی تک ژنی بوده است، از مطالعات اولیه اثبات اثبات اولیه تا اولین تایید قانونی درمان مبتنی بر CRISPR برای SCD و TDT. تا به امروز، در حال حاضر 94 کارآزمایی بالینی برای بیماری‌های ارثی و غیر ارثی بر اساس فناوری CRISPR (https://clinicaltrials.gov) وجود دارد. با این وجود، همانطور که با اختلالات خونی و عصبی-عضلانی نشان داده شده است، هنوز موانع زیادی وجود دارد که باید برای گسترش کاربردهای بالینی درمان‌های ویرایش ژن، از جمله ایمنی طولانی‌مدت و فعالیت خارج از هدف و همچنین هزینه، دسترسی، و ساخت، بر آن غلبه کرد. 
پایان مطلب/.