یادداشت
حفظ باروری در حاملان جهش زایا BRCA1/2
یافتهها نشان داد که باروری را میتوان علیرقم جهش در ژنهای BRCA1/2 حفظ کرد.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، جهشهای BRCA1 و BRCA2 مسئول بروز بیشتر سرطان سینه و تخمدان هستند (از 55٪ تا 70٪ در مقابل 12٪ در جمعیت عمومی). اگر عملکرد آنها به طور گسترده در شروع این بدخیمیها بررسی شده باشد، هنوز اطلاعات کمی در مورد نقش آنها در اختلال باروری وجود دارد. بیماران سرطانی که با داروهای ضد نئوپلاستیک درمان میشوند، میتوانند مستعد سمیت غدد جنسی خود باشند و در زنان، برخی از آنها میتوانند برنامه آپوپتوز را در فولیکولهای زودرس تخمدان، کاهش تدریجی ذخیره تخمدان و در نتیجه ناباروری مرتبط با درمان سرطان (CTRI) القا کنند. به نظر میرسد انواع BRCA با ناباروری زودهنگام مرتبط است، بنابراین اختلال در درمان تخمدآنها را تسریع میکند و باعث میشود زنان با احتمال واقعی بارداری زودرس مواجه شوند. در این راستا، روشهای حفظ باروری (FP) باید در مشاوره Oncofertility مورد بحث قرار گیرد - از اولین خط پیشگیری با سالپنگو اوفورکتومی کاهش دهنده خطر (RRSO) تا مدل جدید سلولهای بنیادی تخمدان تجربی (OSCs) به عنوان روشی جدید برای به دست آوردن در تخمکهای تمایز یافته با BRCA، چندین تکنیک ممکن است یک گزینه معتبر برای بیماران جهش یافته BRCA باشد.
بررسی حاملهای جهش یافته BRCA
بیش از 80 درصد از BC مهاجم در افراد مبتلا به جهش BRCA، کارسینوم مجرای است، در حالی که 2 تا 8 درصد کارسینوم لوبولار است. مدولاری BC، که به ندرت در موارد پراکنده (کمتر از 1٪) تشخیص داده میشود، میتواند در 19٪ از افراد مبتلا به جهش BRCA1 یافت شود. علاوه بر این، 63 درصد خطر ابتلا به دومین سرطان پستان طرف مقابل اولیه در طی 25 سال پس از تشخیص اولیه برای ناقلین مبتلا به انواع BRCA وجود دارد که ناقلین BRCA1 بالاترین خطر را دارند. شبکه ملی جامع سرطان (NCCN) یک طرح نظارتی را برای زنان جهش یافته توصیه میکند که با آگاهی از سن 18 سالگی، معاینه بالینی پستان هر 6 تا 12 ماه یکبار از 25 سالگی و تصویربرداری سالانه MR پستان یا ماموگرافی در 25 تا 29 سالگی شروع شود. از 30 تا 75 سالگی، زنان باید سالانه ماموگرافی همراه با تصویربرداری MR سینه انجام دهند. با نرخ بالای رشد BC مربوط به BRCA، تصویربرداری متناوب MR و غربالگری ماموگرافی هر 6 ماه یکبار از نظر بالینی مؤثر بوده است.
جهشهای BRCA و باروری پایین تر
همانطور که قبلاً توضیح داده شد، جهشهای LOF ژن BRCA سلولها را مجبور میکند از یک مسیر غیر همولوگ و غیر محافظهکار استفاده کنند که بیشتر مستعد خطا است تا با آسیب DNA مقابله کنند. خطاهای ثابت میتوانند با تکرار منتقل شوند، مگر اینکه برنامههای آپوپتوز از گسترش جهشها با مرگ سلولی جلوگیری کنند. این سیستم به ویژه در سلولهایی که به کندی تقسیم میشوند یا تقسیم نمیشوند خطرناک میشود، مانند تخمدانها، جایی که آپوپتوز به معنای از دست دادن تخمکها و نارسایی زودرس تخمدان (POF) است. در این راستا، چندین مطالعه نشان داد که BRCAmut کاهش تعداد تخمکها را نشان میدهد، در حالی که هنوز نظرات متناقضی در مورد اختلال کیفیت تخمدان وجود دارد. در مقابل، نظریههای نوآورانه ادعا میکنند که باروری در BRCAmut افزایش یافته است، و این بحث را مطرح میکنند که اگر جهشهای BRCA در طول نسلها به ارث میرسد، تنها میتواند به دلیل یک مزیت تکاملی باشد که به افزایش باروری ترجمه شده است. علاوه بر این، مطالعات اخیر حساسیت تخمدان BRCAmut به فیبروز را در مقایسه با افراد سالم هم سن نشان داده است. این نتیجه اولیه میتواند شواهدی از توسعه POF در ناقلین و نقش BRCA1/2 در پیشرفت سرطان را تثبیت کند.
بارداری در ناقلین BRCA
همانطور که در بالا گفته شد، خطر ابتلا به سرطان در سنین باروری در حضور انواع BRCA در مقایسه با افراد غیر ناقل بیشتر است. بنابراین، زمانی که بیماران جوان و سالم باید با ماستکتومی پیشگیرانه و/یا سالپنگوئوفورکتومی کاهش دهنده خطر (RRSO)، POF مربوط به شیمی درمانی و معضل انتقال نوع به فرزندان، برنامه ریزی بارداری بسیار چالش برانگیز است. از این رو، ارائه دهندگان مراقبتهای بهداشتی باید در صورت امکان برآورده کردن میل فرزندآوری خود را در جوانی، توصیه کنند.
تأثیر شیمی درمانی بر بیماران جهش یافته BRCA
رژیمهای ضد نئوپلاستیک مورد استفاده برای درمان سرطان اغلب اثرات نامطلوبی بر سیستم تولید مثل دارند. در این میان، عوامل آلکیلهکننده مانند سیکلوفسفامید، گنادوتوکسیکترین سیتواستاتیکها هستند که میتوانند برنامه آپوپتوز را در فولیکولهای تخمدانی زودرس القا کنند و در نتیجه منجر به کاهش تدریجی ذخیره فولیکولی شوند که نارسایی تخمدان مرتبط با شیمیدرمانی (COF) نامیده میشود. بنابراین، از آنجایی که BRCAmut مربوط به باروری پایین تر است، پیشنهاد شده است که آنها میتوانند بیشتر تحت تأثیر COF در مقایسه با افراد غیر حامل قرار گیرند. محققان این فرضیه را تأیید کردند و دریافتند که هورمون ضد مولری (AMH) میتواند یک پارامتر قابل اعتماد برای ارزیابی اثر شیمی درمانی باشد.
استراتژیهای حفظ باروری برای حاملان جهش BRCA
هنگامی که زنان +BRCA نمیتوانند قبل از جراحی پیشگیرانه بارداری را انجام دهند، میتوان تکنیکهای فناوری کمک باروری (ART) را در نظر گرفت. بهترین گزینه ثابت شده FP برای زنان جهش یافته BRCA بدون تشخیص سرطان، انجماد جنین/اووسیت است. هر دوی آنها از تحریک بیش از حد کنترل شده تخمدان (COS)، بازیابی تخمک و ذخیره انجماد تشکیل شدهاند. انجماد جنین با لقاح آزمایشگاهی (IVF) یا تزریق اسپرم داخل سیتوپلاسمی (ICIS) به دنبال دارد. آماده سازی تخمدان از طریق COS حدود 2 تا 5 هفته طول میکشد، که در آن بیماران هورمون تحریک فولیکول نوترکیب اگزوژن (FSH) را دریافت میکنند، که گاهی با FSH ادرار جایگزین میشود یا در ترکیب با آنالوگهای هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRHa) و مهارکنندههای آروماتاز، مانند لتروزول یا تجویز میشود. هورمون لوتئینه کننده (LH). یک وضعیت بالقوه مناقشه ایاتروژنیک ناشی از تجویز چنین هورمونی، سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) است. OHSS به عنوان افزایش نفوذپذیری مویرگی منجر به غلظت خون، اختلالات انعقادی یا آمبولی ریه کشنده و همچنین خطر بالاتر توسعه سرطان، به ویژه سرطانهای حساس به هورمون، مانند BC و OC توصیف میشود.
BRCA1 و BRCA2 ژن های سرکوبگر تومور هستند که به ترتیب در کروموزوم 17q21 و 13q12 قرار دارند و مسئول افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه و تخمدان هستند. از آنجایی که آنها پروتئینهای دخیل در ترمیم شکست دو رشتهای DNA را رمزگذاری میکنند، جهشها منجر به فعال شدن برنامههای آپوپتوز در سلولها میشود. در تخمدانها، این مکانیسم با از دست دادن تخمکها و در نتیجه نارسایی زودرس تخمدان (POF) ترجمه میشود که با غلظت کمتر هورمون ضد مولری در مقایسه با جمعیت عمومی تأیید میشود.
پایان مطلب/