به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، رویکردهای درمانی برای کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف (ccRCC) محدود باقی مانده است. با این حال، درمان‌های سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) ممکن است گزینه‌های درمانی جدیدی را ارائه دهند. CTX130، محصول سلول CAR-T  هدف‌دار CD70 آلوژنیک، برای درمان ccRCC پیشرفته یا مقاوم ساخته شده است. این‌یافته‌ها که در نشست سالانه انجمن تحقیقات سرطان آمریکا ارائه شد و به طور همزمان در Cancer Discovery منتشر شد، نشان داد که 80 درصد از افرادی که تحت درمان قرار گرفتند کنترل بیماری داشتند و یک بیمار به مدت 3 سال پاسخ کامل مداوم داشته است. با این حال، پال همچنین امیدوار بود که شاهد کاهش بیشتر تومور در میان شرکت کنندگان در مطالعه باشد. پال گفت که ترکیبی از احساسات کاملاً مشخص می‌کند که درمان با سلول CART در تومورهای جامد وجود دارد. پال، یکی از مدیران برنامه سرطان کلیه شهر امید می‌گوید: «سلول‌های CAR T در تومورهای جامد در مرحله بسیار نوپایی هستند». آنچه ما واقعاً با CTX130 نشان می‌دهیم این است که امکان اداره یک سلول آلوژنیک با ویرایش CRISPR وجود دارد. ما نشان می‌دهیم که این روش امن است.» ما سمیت بسیار محدودی را در محدوده مطالعه خود دیدیم و دیدیم که پتانسیل پاسخ‌های بادوام وجود دارد، اما باید طیف پاسخ‌هایی را که می‌بینیم افزایش دهیم.»

CD70 و ALLO-316

CD70 یک هدف امیدوارکننده برای درمان با سلول‌های CAR T است، زیرا در 80 درصد بیماران مبتلا به RCC بیان می‌شود و در سایر بدخیمی‌ها شناسایی می‌شود. علاوه بر این، بیان آن در بافت طبیعی محدود شده است. TRAVERSE یک آزمایش چند مرکزی برای اولین بار در انسان با افزایش دوز ALLO-316 است که یک درمان جدید بدون همتای HLA با سلول T CAR با هدف CD70 است. این شامل ناک اوت TCR و CD52 است که برای کاهش خطر GVHD و تسهیل تهویه فلودارابین/سیکلوفسفامید با آنتی بادی ضد CD52 ALLO-647 طراحی شده است. علاوه بر این، این محصول توانایی جلوگیری از از بین رفتن سلول خودی را دارد که به نوبه خود از اختلال CD70 در سلول‌های CAR جلوگیری می‌کند. ALLO-316 همچنین شامل یک کلید خاموش درون CAR مبتنی بر mimotope CD20 است که حذف موثر CAR T با ریتوکسیماب (Rituxan) را امکان پذیر می‌کند.

شواهد تحقیقاتی

بر اساس اطلاعات پیش‌زمینه ارائه‌شده توسط محققان، ایالات متحده در سال 2023 حدود 82000 مورد تشخیص کارسینوم سلول کلیوی جدید و 15000 مرگ و میر داشته است که شایع‌ترین آنها RCC سلول شفاف است. تقریباً 30٪ از بیماران متاستازهایی را ایجاد می‌کنند که نیاز به درمان دارند، با مراقبت استاندارد که مهارکننده‌های ایمن به تنهایی یا در ترکیب با فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) است. پاسخ‌ها می‌تواند از 42٪ تا 71٪ باشد، اما تعداد کمی از بیماران پاسخ کامل دارند. درمان‌های ثانویه اثربخشی محدودی دارند، از جمله درمان نجات با درمان مبتنی بر VEGF که میانگین PFS بین 5 تا 8 ماه و نرخ پاسخ کلی بین 28 تا 43 درصد را به همراه دارد. پال گفت: «بعد از اینکه بیمار درمان‌های مبتنی بر مسیر VEGF را تمام کرد، ما واقعاً باید خلاق باشیم. "این جایی است که فکر می‌کنم این آزمایشات بالینی وارد عمل می‌شوند." مطالعات دیگر اشاره کردند که CD70، که به نظر می‌رسد گسترش سلول‌های T را برای مبارزه با تومورها محدود می‌کند، در 58 درصد لنفوم‌ها، 43 درصد تومورهای جامد و 80 درصد از نمونه‌های RCC سلول شفاف یافت شده است. پال می‌گوید: «CD70 یک آنتی ژن بسیار فراگیر در سرطان کلیه است، بنابراین یکی از آنتی‌ژن‌هایی است که فکر می‌کنم همیشه قابل هدف‌گیری درمانی است.

شیوه تحقیقاتی

پال گفت: مطالعات دیگر سعی کرده‌اند تا CD70 را به روش‌های مختلف مورد هدف قرار دهند، از جمله با ترکیبات آنتی‌بادی-دارو، درگیرکننده‌های سلول T دوگانه و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، اما با موفقیت محدود و «پاسخ‌های بسیار محدود و بدون پاسخ‌های بادوام همراه بودند. هدف پال و همکارانش برای بهبود نتایج با CTX130 بود که از ویرایش ژن CRISPR-Cas9 برای قرار دادن کاست بیان ضد CD70 CAR استفاده کرد. مطالعه COBALT-RCC شامل 16 بیمار مبتلا به RCC سلول شفاف بود که حداقل یک پست بازرسی یا مهارکننده تیروزین کیناز دریافت کرده بودند (سن متوسط، 63 سال؛ 87.5٪ مرد؛ 100٪ مرحله IV در هنگام ثبت نام). آنها قبل از انفوزیون CAR T-cell، تخلیه لنفاوی دریافت کردند و بیماران سطوح مختلف دوز و تعداد تزریق CTX130 را دریافت کردند. در مجموع، 81 درصد از بیماران به کنترل بیماری دست یافتند، از جمله 75 درصد با بیماری پایدار و یک بیمار با پاسخ کامل.

نتایج مطالعه

CTX130 تکثیر پیش بالینی مطلوب و پروفایل‌های سمیت سلولی را نشان داد و تومورهای زنوگرافت RCC را به طور کامل پسرفت کرد. همچنین در این مطالعه نتایج 16 بیمار مبتلا به ccRCC عودکننده/ مقاوم را گزارش شده است که CTX130 را در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی فاز I، اولین بار در انسان دریافت کردند. هیچ بیمار با سمیت محدود کننده دوز مواجه نشد و کنترل بیماری در 81.3 درصد بیماران به دست آمد. یک بیمار در 3 سال در یک پاسخ کامل بادوام باقی می‌ماند. در نهایت، ما در مورد ساختار نسل بعدی CAR T، CTX131، گزارش می‌کنیم که در آن ویرایش‌های هم افزایی قدرت به CTX130 گسترش و کارایی بهبود یافته‌ای را در مطالعات پیش‌بالینی ارائه می‌دهد. این داده‌ها نشان‌دهنده اثبات مفهومی برای درمان ccRCC و سایر بدخیمی‌های CD70+ با سلول‌های CAR T آلوژنیک هدف‌دار CD70 است.

یافته‌های مطالعه

پال گفت: «آنچه که ما دیدیم، که کاملاً منحصر به فرد بود، این بود که اکثر بیماران سرطان خود را تثبیت کردند. این اکثریت مطالعه بود و به خودی خود یک هدف قابل ستایش است، اما امیدوار بودیم که شاهد کوچک شدن تومور در بخش بیشتری از جمعیت باشیم. اما چیزی که فکر می‌کنم در مطالعه ما جالب است این است که ما یک بیمار داشتیم که به درمان پاسخ کامل داد و پاسخ کامل او 3 سال طول کشیده است. این بیمار فراتر از درمان هدفمند، مهارکننده‌های ایست بازرسی پیشرفت کرده بود و اکنون بهبودی کامل این سرطان را دارد. پال پروفایل ایمنی CTX130 را "امیدبخش" و "منحصر به فرد" توصیف کرد، با توجه به اینکه هیچ موردی از سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول‌های عامل ایمنی (ICANS) مشاهده نشده بود و هیچ گزارشی از سندرم آزادسازی سیتوکین بالاتر از درجه 2 وجود نداشت. 50 درصد مطالعه شرکت کنندگان CRS درجه 1 یا درجه 2 را تجربه کردند، 25٪ عوارض جانبی جدی مرتبط با درمان داشتند (همه CRS)، و هیچ یک از بیماران، بیماری پیوند در مقابل میزبان را نداشت.

مراحل بعدی، پیامدهای بالینی

با این حال، پال و همکارانش امیدوارند موارد بیشتری داشته باشند، به همین دلیل است که تحقیقاتی با برچسب باز برای درمان سلولی نسل بعدی - CTX131، که برای بهبود دوام سلول T ویرایش شده است، در حال انجام است.

راه تشخیص و کاربرد CTX130

CTX130 را می‌توان 20 دقیقه پس از انفوزیون در جریان خون تشخیص داد، در حدود روز 2 یا 3 کاهش یافت، حدود روز 7 تا 15 به اوج خود رسید، و سپس در روز 28 به غیرقابل تشخیص کاهش یافت. پال گفت: «دو ویرایش [در CTX 131] وجود دارد که در واقع به طور خاص برای افزایش دوام سلول T در جریان خون در نظر گرفته شده است. با انجام این دو ویرایش و سایر بخش‌های سلول، فکر می‌کنم می‌توانیم ماندگاری سلول T را افزایش دهیم.» هیچ یافته‌ای از کارآزمایی فاز 1/فاز 2 چند مرکزی CTX131 در حال حاضر در دسترس نیست. با این حال، پال معتقد است این رویکرد می تواند برای سایر انواع تومورهای جامد در آینده قابل استفاده باشد. او گفت: "من فکر می‌کنم آینده از چندین آنتی ژن تومور در طیف انواع تومورها استفاده می‌کند." "مدتی طول می‌کشد تا این رشته تکامل یابد، و در حال حاضر ما در یک مرحله بسیار بسیار مقدماتی هستیم. من فکر می‌کنم که دیدن سیگنال‌هایی مانند ما در CTX130 دلگرم کننده است، اما ما باید دامنه پاسخ را گسترش دهیم و امیدواریم ببینیم که این پارادایم در انواع دیگر نیز وجود دارد."

 مزایای بالقوه سلول‌های CAR T را در درمان تومورهای جامد

اگرچه نقش سلول‌های CAR T در بدخیمی‌های هماتولوژیک به خوبی ثابت شده است، تجربه بالینی در تومورهای جامد ناامید کننده بوده است. این کارآزمایی بالینی اولین پاسخ کامل را در یک بیمار مبتلا به RCC نشان می‌دهد که مزایای بالقوه سلول‌های CAR T را در درمان تومورهای جامد تقویت می‌کند.

پایان مطلب/.