به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مطالعه بین‌المللی مکانیسمی را نشان داده است که به موجب آن ملانوم، تهاجمی‌ترین شکل سرطان پوست، از سیستم ایمنی فرار می‌کند. درمان ملانوما در مراحل پیشرفته بسیار دشوار است. علی‌رغم برخی درمان‌ها که نتایج را بهبود بخشیده‌اند، دسته‌ای از ملانوم‌ها «سرد» باقی می‌مانند، به این معنی که به درمان‌های فعلی پاسخ نمی‌دهند. این یافته‌ها که اخیراً در Nature Immunology منتشر شده است، نشان می‌دهد که ملانوم‌های انسانی از فاکتور رشد عصبی (NGF)، پروتئینی که برای رشد عصبی حیاتی است، برای محافظت از خود در برابر پاسخ‌های ایمنی بدن استفاده می‌کنند. این نشان می‌دهد که چگونه این ملانوم‌های مقاوم در برابر تشخیص ایمنی خود را استتار می‌کنند.

رمزگشایی تاکتیک‌های فرار ملانوما

تیم تحقیقاتی با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته مهندسی ژنتیک دریافتند که NGF و گیرنده آن TrkA با تغییر رفتار سلول‌های تومور و سلول‌های ایمنی، یک محیط تومور سرد ایجاد می‌کنند. در سلول‌های ملانوما، NGF و TrkA تولید سیگنال‌هایی را کاهش می‌دهند که معمولاً سلول‌های ایمنی را به محل تومور جذب می‌کنند. علاوه بر این، آنها همچنین از فعال شدن سلول‌های ایمنی که وظیفه تخریب سلول‌های سرطانی را دارند، جلوگیری می‌کنند. این کشف مهم نه تنها درک فرار ایمنی تومور را افزایش می‌دهد، بلکه دری را به روی استراتژی های درمانی جدید باز می‌کند. دکتر لی، دانشمند برجسته در موسسه زیست شناسی مولکولی و سلولی A*STAR (IMCB) و شبکه ایمونولوژی سنگاپور توضیح داد: شیوع سیگنال‌دهی NGF-TrkA در ملانوم‌های انسانی نشانگر پیش بینی پاسخ درمان و نتیجه کلی بیمار را ارائه می‌دهد.

باز کردن راه‌های جدید برای درمان ملانوما

پتانسیل بهبود درمان سرطان از طریق این تحقیق قابل توجه است. این مطالعه بر اثربخشی مهارکننده‌های TrkA، مانند لاروترکتینیب تایید شده توسط FDA، که فعالیت گیرنده TrkA را مسدود می‌کند، تاکید می‌کند. این مهارکننده‌ها با عملکردهای NGF و TrkA مقابله می‌کنند و در نتیجه اثربخشی درمان‌های ایمنی را افزایش می‌دهند. در حال حاضر، مهارکننده‌های TrkA مانند لاروترکتینیب تنها برای درصد کمی از بیماران ملانوما با جهش‌های خاص TrkA تایید شده‌اند. با این حال، یافته‌های جدید نشان می‌دهد که این بازدارنده ها می‌توانند کاربرد بسیار گسترده تری داشته باشند. با استفاده مجدد از مهارکننده‌های TrkA به‌عنوان حساس‌کننده‌های ایمنی، که سلول‌های سرطانی را در برابر پاسخ ایمنی بدن آسیب‌پذیرتر می‌کنند، می‌توانند به طور بالقوه برای طیف وسیع‌تری از بیماران ملانوم، از جمله آن‌هایی که جهش TrkA ندارند، سود ببرند. تحلیل اولیه نمونه‌های ملانوم از 104 بیمار در مرکز سرطان موفیت نشان داد که 75 درصد از بیماران سطوح بالای NGF را ابراز می‌کنند، که نشان می‌دهد این استراتژی می تواند برای اکثر کسانی که از این سرطان تهاجمی رنج می برند سودمند باشد.

تفاوت‌های عمل در درمان‌های ترکیبی مهارکننده ایمنی برای ملانوم پیشرفته

مهارکننده‌های ایست بازرسی که سیستم ایمنی را برای هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی برای تخریب فعال می‌کنند، چشم‌انداز درمان بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته را متحول کرده‌اند که منجر به گزینه‌های بیشتر و بهبود بقای بیمار می‌شود. علیرغم تایید چندین رژیم بازدارنده ایست بازرسی ایمنی برای ملانوما، دانشمندان به طور کامل اثرات ضد سرطانی آنها را درک نمی‌کنند. در مطالعه‌ای که در مجله ایمونودرمانی سرطان منتشر شد، تیمی از محققان از مرکز تعالی ملانوم و سرطان پوست در مرکز سرطان تفاوت‌هایی را در مکانیسم‌های عمل دو درمان ترکیبی مهارکننده پست بازرسی ایمنی تایید شده توسط FDA برای ملانوم پیشرفته نشان می‌دهد. این مطالعه با عنوان الزامات متفاوت برای سلول‌های CD4+ T در اثربخشی ترکیبات anti-PD-1+LAG-3 و anti-PD-1+CTLA-4 در مدل‌های متاستاز مغزی و پهلوی ملانوما نامگذاری شده است. انواع مختلفی از مهارکننده‌های ایمن برای درمان ملانوم پیشرفته تایید شده‌اند، از جمله داروهایی که پروتئین های PD-1 و PD-L1 را هدف قرار می‌دهند. اخیراً، نتایج آزمایش‌های بالینی نشان داده است که مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 در ترکیب با سایر مهارکننده‌های ایمیون بازرسی که پروتئین‌های CTLA-4 یا LAG-3 را مورد هدف قرار می‌دهند، نتایج بهتری را برای بیمار نسبت به عوامل PD-1/PD-L1 به تنهایی دارند.، منجر به تایید آنها برای درمان ملانوم پیشرفته شد. در حالی که درمان‌های ضد PD-1/CTLA-4 و anti-PD-1/LAG-3 به روش‌های کلی مشابه برای تحریک سیستم ایمنی عمل می‌کنند، تفاوت‌های مکانیکی احتمالاً وجود دارد زیرا CTLA-4 و LAG-3 الگوهای بیان سلولی متفاوتی دارند. محققان قصد داشتند مکانیسم‌های اثر درمان‌های anti-PD-1/CTLA-4 و anti-PD-1/LAG-3 را در ملانوم پیشرفته تجزیه و تحلیل کنند و زیرگروه‌های خاصی از سلول‌های ایمنی را که فعال می‌شوند شناسایی کنند. سیستم ایمنی بدن متشکل از انواع مختلفی از سلول‌های ایمنی است که برای تقویت و مهار پاسخ‌های ایمنی کار می‌کنند. واسطه‌های اولیه اثرات ضد سرطانی مهارکننده‌های ایمن، سلول‌های T هستند که شامل سلول‌های T سیتوتوکسیک به نام سلول‌های CD8 T هستند که سلول‌های آلوده یا سلول‌های تومور را از بین می‌برند. سلول‌های T کمکی به نام سلول‌های CD4 T که پاسخ‌های ایمنی را بین سلول های CD8 T و سایر سلول های ایمنی هماهنگ می‌کنند. سلول‌های تنظیمی به نام Tregs که می‌توانند یک پاسخ ایمنی را سرکوب کنند. محققان آزمایش‌های آزمایشگاهی را با مدل‌های موش ملانوم و متاستازهای مغزی ملانوم انجام دادند تا سلول‌های ایمنی دقیقی را که در طول درمان فعال می‌شوند، شناسایی کنند. آنها کشف کردند که دو رژیم ترکیبی مهارکننده ایست بازرسی ایمنی مکانیسم‌های عمل متفاوتی دارند که از طریق اثرات متفاوت بر سلول‌های CD4 T انجام می‌شود. ترکیب دارویی ضد PD-1/LAG-3 به حضور سلول های CD4 T برای اثرات ضد سرطانی آن در ملانوم پوستی و ملانوم متاستاز مغزی نیاز داشت، در حالی‌که ترکیب ضد PD-1/CTLA-4 نیازی به حضور آنها نداشت. علاوه بر این، رژیم ضد PD-1/LAG-3 منجر به کاهش فعالیت سلول Treg و افزایش فعالیت سلول‌های T کمکی CD4 شد که منجر به فعال شدن سلول‌های CD8 T شد، در حالی‌که رژیم ضد PD-1/CTLA-4 منجر به تجمع و فعال‌سازی مستقیم سلول‌های CD8 T سیتوتوکسیک بیشتر شد. در حالی‌که بیشتر تحقیقات بر اهمیت فعالیت سلول‌های T‌CD8 برای اثرات ضد سرطانی بازدارنده ایست بازرسی ایمنی متمرکز شده اند، این مشاهدات ترکیبی از شواهد رو به رشدی حمایت می‌کنند که سلول‌های T کمکی CD4 نیز نقش مهمی در اثرات مهار کننده‌های ایست بازرسی ایمنی دارند. این داده‌ها تفاوت‌های کلیدی را نشان می‌دهند که می‌توان برای بهینه‌سازی نتایج برای بیماران مبتلا به ملانوم، به‌ویژه در میان بیمارانی که مقاومت دارویی دارند، استفاده کرد. بسیاری از بیماران مقاومت اولیه یا اکتسابی نسبت به مراقبت استاندارد ضد PD-1 یا ترکیب ضد PD-1+CTLA4 از خود نشان می‌دهند، ثابت می‌کند هنوز هم می‌توان پاسخ‌هایی به درمان با مهارکننده ایست بازرسی خط دوم ایمنی با مکانیسم اثر متفاوتی داشت. این مشاهدات در زمینه متاستازهای مغزی ملانوم، که در آن به استراتژی‌های درمانی بیشتری نیاز است، توجه ویژه‌ای دارند.

پایان مطلب./