به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، نتایج مطالعه اخیر منتشر شده در مجله Communications Biology از متابولومیک در نوزادان برای شناسایی نشانگرهایی استفاده می‌کند که ممکن است وقوع اختلال طیف اوتیسم (ASD) را پیش‌بینی کند.

نشانگرهای زیستی برای ASD

کودکان مبتلا به ASD در تعاملات اجتماعی، زبان و علایق یا رفتارهای محدود یا تکراری مشکل دارند. حتی با درمان، تنها 20 درصد پس از تشخیص ASD در دوران کودکی به طور مستقل به عنوان بزرگسال زندگی می‌کنند. تحقیقات قبلی نشانگرهای متابولیک و بیوشیمیایی را برای ASD در کودکان و بزرگسالان شناسایی کرده است که با سن، جنس و شدت علائم متفاوت است. بسیاری از این نشانگرها در ساختار و عملکرد مغز، سیستم ایمنی، سیستم عصبی خودمختار و میکروبیوم نقش دارند. با این وجود، هیچ عامل ژنتیکی یا محیطی واحدی برای همه موارد ASD در میان کودکان به حساب نمی‌آید. ژن‌ها به‌صورت مجزا کار نمی‌کنند، و تعاملات چند ژنی و ژن-محیط، عوامل اصلی توسعه ASD هستند.

مدل CDR

مدل پاسخ خطر سلولی (CDR) مسیرهای متابولیکی را نشان می‌دهد که عوامل استرس‌زای محیطی و ژنتیکی را به رشد تغییر یافته و ASD متصل می‌کند. CDR از نقطه تاثیر عامل استرس زا به بیرون جریان می‌یابد و به دنبال تغییرات مختلف در پاسخ‌های متابولیکی، التهابی، اتونومیک، غدد درون ریز و عصبی به این آسیب‌ها یا استرس‌ها می باشد. هنگامی‌که عوامل استرس زا در زندگی داخل رحمی ‌یا اوایل کودکی عمل می‌کنند، ASD به احتمال زیاد CDR را دنبال می‌کند. اینها بر چهار ناحیه که بخشی از CDR هستند، از جمله میتوکندری، استرس اکسیداتیو، ایمنی ذاتی و میکروبیوم‌ها تأثیر می‌گذارد. آدنوزین تری فسفات خارج سلولی (eATP) تنظیم کننده اساسی در تمام مسیرهای CDR است.

ATP به عنوان یک مولکول سیگنال

ATP ارز انرژی برای تمام حیات روی زمین است. حدود 90 درصد ATP در داخل میتوکندری داخل سلولی تولید می‌شود و برای تمام مسیرهای متابولیک استفاده می‌شود. در خارج از سلول، eATP به عنوان یک مولکول اطلاعاتی عمل می‌کند. برای این منظور، eATP به گیرنده‌های پاسخگو به پورین روی سلول متصل می‌شود تا در مورد خطر، متابولیسم تغییر یافته هشدار دهد و یک پاسخ CDR عمومی را القا کند. eATP یکی از قوی ترین مولکول‌های سیگنال دهی شناخته شده است که می‌تواند به گیرنده‌های موجود در هر سلول بدن متصل شود. با شروع فعال‌سازی ایمنی ذاتی، این توالی از طریق پاسخ‌های موضعی حاد به تروما یا عفونت ادامه می‌یابد که در نهایت به پاسخ‌های دوردست در سطح اندام یا پاسخ‌های سیستمیک تبدیل می‌شوند. در برخی موارد، این می‌تواند بر رشد عصبی انسان تأثیر بگذارد.

ATP در متابولیسم ASD

متابولیسم پورین نامنظم و سیگنال دهی پورینرژیک در پاسخ به ATP در مطالعات تجربی و انسانی ATP شناسایی شده و در تجزیه و تحلیل‌های چند omics تایید شده است. نقش eATP در جنبه‌های متعدد رشد عصبی تغییر یافته در ASD، از جمله ماست سل‌ها و میکروگلیا، حساسیت عصبی، و انعطاف پذیری عصبی کلیدی است. میتوکندری‌ها ATP تولید می‌کنند و برای پردازش داده‌ها، ارائه اخطار اولیه و شروع پاسخ‌های به موقع به تغییرات در محیط بسیار مهم هستند. میتوکندری تقریباً 800 واکنش متابولیک را به طور مستقل انجام می‌دهد، از جمله واکنش‌هایی که در رشد، رشد و تمایز کودک، بهبودی، سازگاری با استرس و پیری نقش دارند که بیش از نیمی از آن‌ها توسط ATP و همنوعان آن تنظیم می‌شوند. اختلال عملکرد مزمن میتوکندری در ASD مسیرهای متابولیک و بیان ژن را مختل می‌کند و در نتیجه مسیرهای رشد عصبی را مختل می‌کند.

مطالعه چه چیزی را نشان داد؟

نوزادان در گروه‌های پیش از ASD یا به طور معمول در حال رشد (TD) هیچ تفاوتی در مواجهه با عوامل محیطی در دوران بارداری و نوزادی نشان ندادند. حدود 50٪ از کودکان در گروه پیش از ASD در مقایسه با 2٪ در گروه TD، رگرسیون رشد را در یک یا چند نقطه نشان دادند. میانگین سنی در تشخیص ASD 3.3 سال بود. متابولیت‌ها بالاتر از سطح متوسط در گروه ASD نوزادان افزایش یافتند و در مقایسه با گروه نوزادان تا پنج سال بیش از نیمی افزایش یافتند. این متابولیت‌ها شامل مولکول‌های استرس و پورین 7-متیل گوانین است که اسید ریبونوکلئیک (mRNA) پیام رسان تازه تشکیل شده را پوشش می‌دهد. به طور مشابه، ۷-متیل‌گوانوزین  افزایش یافت، و گوانین کاهش یافت. در مقابل، متابولیت‌هایی که در گروه نوزادان کاهش یافته بود تا پنج سالگی 120 درصد کاهش یافت. اینها شامل آنتی اکسیدآن‌ها، انتقال دهنده‌های عصبی مانند دوپامین و مولکول‌های تک کربنی بود. در میان کودکان پنج ساله، چندین فسفولیپید افزایش یافت، در حالی که کاردیولیپین‌های دخیل در تولید میتوکندری و ATP کاهش یافت. سطوح پورین 7-متیل گوانین بالا باقی ماند، در حالی که چندین ویتامین و سروتونین کاهش یافت.

افتراق ASD از نوزادان TD

با استفاده از شش یا هفت نشانگر زیستی شناسایی شده، پیش از ASD از نوزادان TD و کودکان پنج ساله با دقت 75% و 90% تشخیص داده شد. چندین دسته مهم از متابولیت‌ها مسیر حرکت خود را بین تولد تا پنج سالگی تغییر دادند. اسیدهای صفراوی، فسفاتیدیل سرین (PS)، فسفاتیدیل کولین (PC) لیپیدها، و اسفنگومیلین‌ها با افزایش سن کاهش یافتند، در حالی که سطوح اکسیداسیون پورین‌ها و اسیدهای چرب بی تاثیر بودند. در مقایسه، سطوح پورین‌های پوشاننده mRNA و چندین لیپید، مانند آسیل-کارنیتین لینولیل کارنیتین، افزایش یافت. بررسی فعل و انفعالات شبکه بین متابولیت‌ها در نوزادان TD و کودکان پنج ساله TD نشان داد که نسبت همبستگی مثبت به منفی از 5.5 به 0.3 در مسیرهای متابولیک پورین 18 برابر معکوس شده است. در ASD، معکوس مورد انتظار رخ نداد، بنابراین توسعه ناموفق را نشان می‌دهد. سیگنالینگ عصبی γ-آمینوبوتیریک اسید (GABA) معمولاً از حالت تحریکی خالص در بدو تولد به حالت مهاری در دو تا سه سالگی تغییر می‌کند. این امر با کاهش آسیب پذیری در برابر عوامل محیطی و کاهش همزمان خطر ASD همراه است. همبستگی منفی با پورین‌ها با گذشت زمان در‌هاب سرامید و فسفولیپید از دست رفت. مرکز ایکوزانوئید در مقایسه با TD همبستگی مثبت و سه برابر منفی بیشتری را در ASD نشان داد. علی‌رغم نسبت‌های همبستگی مثبت به منفی مشابه، تفاوت‌های کیفی در مرکز بیش همبستگی ASD بین گروه‌های مورد مطالعه وجود داشت. به عنوان مثال، آسپاراژین، که واسطه مسیرهای سیگنالینگ میتوکندری برای رشد سلولی است، با ایکوزانوئیدها در چندین نقطه همبستگی منفی داشت. مرکز فوق همبستگی TD همبستگی‌های مثبت و منفی متفاوتی را نشان داد. لیپیدها 13 متابولیت از 15 متابولیت برتر را در مرکز فوق همبسته TD تشکیل می‌دهند اما 90٪ از همبستگی‌های خود را در متابولوم ASD از دست دادند. نرخ رشد متابولیک در گروه TD، Vnet، معیاری برای نرخ رشد متابولیک، بین تولد تا پنج سالگی 173٪ افزایش یافت، در حالی که Vnet در گروه قبل از ASD پایدار بود، بنابراین نشان دهنده توقف رشد است. اتصال کم در شبکه متابولیک در ASD ممکن است به دلیل سیگنال دهی CDR باشد که دریافت سیگنال از راه دور را مهار می‌کند و باعث اختلال در هماهنگی سیگنال‌های شیمیایی در سراسر سیستم‌های مختلف بدن می‌شود.

مکانیسم‌های بالقوه ASD

مطالعه حاضر برجسته‌ترین تغییرات را در کودکانی که تا پنج سالگی دچار ASD شده‌اند، شناسایی کرد که بر گروه‌های خاصی از لیپیدهای پیچیده تأثیر می‌گذارد. حدود 80 درصد از تغییر متابولیک به 14 مسیر متابولیک قابل ردیابی بود که هم در نوزادان قبل از ASD و هم در گروه‌های پنج ساله ASD مشاهده شد. سرامیدها لیپیدهایی هستند که می‌توانند باعث مرگ سلولی و از دست دادن عملکرد میتوکندری شوند. از دست دادن همبستگی منفی بین سرامیدها و پورین‌ها منجر به تجمع آن‌ها در ASD می‌شود. نتیجه، اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز بسیاری از سلول‌ها، حتی بدون مواجهه کشنده است. تأثیر اولیه این همبستگی به صورت فعالیت ضد التهابی کمتر، ذخیره آنتی اکسیدانی کمتر و فعالیت بیشتر پاسخ به استرس منعکس شد که همه اینها با افزایش سن افزایش یافت. فعال سازی مکرر CDR ممکن است باعث افزایش استفاده از اکسیژن در میتوکندری شود. با اکسیژن محلول بالاتر در سلول، غشاهای سلولی دچار آسیب اکسیداتیو می‌شوند. اگرچه این پاسخ اجازه می‌دهد تا اکسیژن محلول اضافی جدا شود، اما غشاها را سفت می‌کند، عملکرد میتوکندری و سیناپتوژنز را محدود می‌کند و پاسخ به عوامل استرس زای محیطی در ASD را به تاخیر می اندازد. تغییرات متابولیکی یافت شده در کودکان مبتلا به ASD نتیجه اختلال یا آسیب سلولی نبوده است. در عوض، تغییرات اندازه‌گیری‌شده نتیجه پاسخ‌های فیزیولوژیکی و رشد عصبی طبیعی به سیگنال‌های متابولیکی بود که سلول‌ها در ASD دریافت می‌کردند و در کودکان معمولاً در حال رشد ارسال نمی‌شدند.

نتیجه گیری

یافته‌های مطالعه تأیید می‌کند که ASD با پروفایل‌های متابولیک متمایز از کودکان TD مرتبط است، اگرچه بر اساس سن، جنس و شدت بیماری متفاوت است. این تغییرات در نوروبیولوژی غیر طبیعی ASD منعکس می‌شود. در مجموع، داده‌ها ممکن است نشان دهند که شکست برگشت عادی شبکه پورین باعث شکست در معکوس کردن شبکه گابائرژیک(GABA-ergic) می‌شود. از دست دادن اتصالات بازدارنده، میرایی طبیعی را کاهش می‌دهد و در نتیجه سیگنال‌های کلسیم تحریکی بیش از حد را در شبکه ASD ممکن می‌سازد. بنابراین، سلول‌ها تمایل دارند برانگیخته باقی بمانند و به سیگنال‌های حسی در ASD بیش از حد پاسخ دهند. این می‌تواند نیاز به یک روال بدون تغییر با کودکان ASD را برای جلوگیری از اضطراب ناشی از تغییرات غیر منتظره توضیح دهد. مطالعات آینده می‌تواند از این یافته‌ها و همچنین یافته‌های به دست آمده از گزارش‌های قبلی برای تولید ابزارهای غربالگری بهتر برای نوزادان و نوزادان برای شناسایی افراد در معرض خطر ASD استفاده کند. این می‌تواند به تشخیص زودهنگام و مداخله برای کودکان مبتلا کمک کند و در نهایت نتایج بیمار را بهبود بخشد و بروز ASD را کاهش دهد.

پایان مطلب./