ایمونوتراپی با استفاده از سیستم ایمنی بدن برای حمله به سلول‌های سرطانی و توقف رشد تومور، درمان سرطان را متحول کرده است. با این حال، این درمان‌ها اغلب باید برای هر بیمار خاص طراحی شوند، روند درمان را کند می‌کند و منجر به قیمت گزافی می‌شود که می‌تواند به صدها هزار دلار برای هر بیمار برسد. محققان UCLA برای مقابله با این محدودیت‌ها، روش جدید و هدایت‌شده بالینی برای مهندسی سلول‌های ایمنی قوی‌تر به نام سلول‌های T کشنده طبیعی ثابت یا سلول‌های iNKT، که می‌تواند برای یک ایمونوتراپی سرطان خارج از قفسه استفاده شود که در آن سلول‌های ایمنی از یک اهداکننده خون بند‌ناف می‌توانند برای درمان چندین بیمار استفاده شود. این فناوری جدید، که در مطالعه منتشر شده در Nature Biotechnology توضیح داده شده است، گامی بزرگ به سمت فعال کردن تولید انبوه درمان‌های سلولی مانند سلول درمانی CAR-T است و این درمان‌های نجات‌بخش را مقرون به صرفه‌تر و در دسترس‌تر برای طیف وسیع‌تری از بیماران می‌سازد.

درمان‌های سلولی    CAR-T Cell

درمان‌های سلولی CAR-T1 تأییدیه سازمان غذا و دارو را برای درمان بدخیمی‌های سلول B و مولتیپل میلوما (MM)2 دریافت کرده‌اند. با این حال، محصولات اتولوگ سلول CAR-T با هزینه‌های بالا، زمان ساخت طولانی مدت و دسترسی محدود به بیماران همراه است. به ویژه، بیماران مبتلا به بیماری پیشرونده یا کسانی که درمان های قبلی را دریافت کرده‌اند ممکن است سلول‌های T کافی یا عملکردی برای تولید سلول‌های CAR-T نداشته باشند. یکی از سلول‌های T αβ معمولی با لغو بیان گیرنده سلول T درون‌زا (TCR) برای به حداقل رساندن خطر بیماری پیوند در مقابل میزبان (GvHD) استفاده می‌کند. دیگری از انواع سلولی استفاده می‌کند که ذاتاً خطر GvHD پایینی دارند، مانند ماکروفاژها، سلول‌های NK و سلول‌های کشنده طبیعی T (iNKT یا NKT). سلول‌های NKT، که با یک زنجیره α تغییر ناپذیر TCR (TRAV10-TRAJ18 در انسان و TRAV11-TRAJ18 در موش و بیان همزمان نشانگرهای NK مشخص می‌شوند، نوع منحصربه‌فردی از سلول‌های αβ T هستند که در جریان خون انسان نسبتاً نادر هستند و تنها 0.001 آن را تشکیل می‌دهند. -1% از سلول‌های T در گردش با توجه به شناخت TCR آنها از مولکول CD1d کمپلکس اصلی سازگاری بافتی غیر چندشکلی انتظار نمی‌رود که این سلول‌ها GvHD13 را القا کنند. سلول‌های NKT ویژگی‌های امیدوارکننده‌ای را برای توسعه سلول‌درمانی خارج از قفسه نشان داده‌اند. آنها دارای فعالیت قوی کشنده تومور هستند و می توانند به تومورها نفوذ کنند و پاسخ‌های ایمنی ذاتی و سازگار را مرتبط می‌کنند. در مطالعات بالینی، سلول‌های اتولوگ مهندسی شده با CAR NKT (CAR-NKT) در درمان نوروبلاستوم عودکننده یا مقاوم بدون ایجاد سمیت قابل توجه یا سندرم‌های آزادسازی سیتوکین (CRSs) کارآمدی نشان داده‌اند. با این حال، توسعه درمان‌های سلولی NKT به دلیل کمبود سلول‌های NKT در خون انسان و دشواری گسترش آنها از سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) در حالی که سلول‌های T معمولی را که می‌توانند GvHD13 را تحریک می‌کنند، کنار بگذارند، محدود شده است. بنابراین، شناسایی روش‌های سازگار بالینی برای سلول‌های NKT آلوژنیک از منابعی غیر از PBMCs مورد توجه است.

تحولات کلیدی این مطالعه

در سال 2021، محققان روشی را برای تولید تعداد زیادی سلول iNKT با استفاده از سلول‌های بنیادی خون گزارش کردند. این سیستم به استفاده از ارگانوئیدهای تیموس سه بعدی و سلول‌های حمایتی نیاز داشت که هم یک چالش تولیدی و هم نظارتی را ایجاد می‌کرد که مانع از آن می‌شد که این روش هرگز به کاربرد بالینی برسد. اکنون، محققان فناوری را توسعه داده‌اند که می‌تواند مقادیر زیادی از سلول‌های iNKT را از سلول‌های بنیادی خون به روشی بدون تغذیه و بدون سرم تولید کند. این به‌روزرسانی روش، موانع قبلی را از بین می‌برد و ما را بیش از هر زمان دیگری به ارائه یک ایمونوتراپی سرطان به بیماران نزدیک می‌کند.

راه رسیدن به این یافته‌ها

محققان سلول‌های بنیادی خون را که می‌توانند خود تکثیر شوند و انواع خون و سلول‌های ایمنی را تولید کنند، از 15 نمونه خون بند ناف اهدایی که نشان‌دهنده پس‌زمینه‌های ژنتیکی متنوع هستند، جدا کردند. سپس هر یک از این سلول‌ها را مهندسی ژنتیکی کرده تا به سلول‌های مفید iNKT تبدیل شوند. محققان تخمین می‌زنند که یک اهدای خون بند ناف می‌تواند بین 1000 تا 10000 دوز از یک درمان تولید کند که این سیستم را برای ایجاد یک ایمونوتراپی بسیار مناسب می‌کند. سپس، محققان سلول‌های iNKT را با گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک یا CAR‌ها، مولکول‌هایی که سلول‌های ایمنی را قادر می‌سازد تا نوع خاصی از سرطان را شناسایی و از بین ببرند، تجهیز کرد تا هفت سرطان را که هم سرطان خون و هم تومورهای جامد را شامل می‌شود، هدف قرار دهند. سلول‌های CAR-iNKT اثر ضد توموری قوی در برابر هر هفت سرطان نشان دادند که نشان دهنده پتانسیل امیدوارکننده آنها برای درمان طیف وسیعی از سرطان‌ها است. سپس در یک مدل مولتیپل میلوما، محققان توانایی سلول‌های CAR-iNKT را برای متوقف کردن رشد تومور بدون ایجاد عوارضی نشان دادند که گاهی اوقات هنگام پیوند سلول‌های اهداکننده به بیمار اتفاق می‌افتد.

دلیل خاص بودن سلول‌های iNKT

محققان سلول‌های T کشنده طبیعی ثابت را نیروهای ویژه سلول‌های ایمنی می‌دانند زیرا آنها قوی‌تر و سریع‌تر از سلول‌های T معمولی هستند و می‌توانند با استفاده از چندین سلاح به تومورها حمله کنند. استفاده از سلول‌های iNKT به عنوان یک ایمونوتراپی سرطان ایده آل است زیرا خطر ابتلا به بیماری پیوند در مقابل میزبان را ندارند، وضعیتی که در آن سلول‌های پیوندی به بدن گیرنده حمله می‌کنند و دلیل اصلی آن بیشتر سلولی است ایمونوتراپی باید بر اساس بیمار خاص ایجاد شود.

هیچ سلول درمانی این مطالعه تاکنون توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید نشده است. با استفاده از این فناوری جدید، نه تنها خروجی بالایی از سلول‌های iNKT را نشان داده‌ شده است، بلکه ثابت شده که سلول‌های iNKT مجهز به CAR، پس از منجمد شدن و ذوب شدن، کارایی خود را در مبارزه با تومور از دست نمی‌دهند، که یک نیاز کلیدی است برای توزیع گسترده یک محصول سلولی جهانی. در حالی‌که درمان‌های سلول‌های CAR-T یک درمان دگرگون‌کننده برای برخی سرطان‌های خون مانند لوسمی و لنفوم بوده است، توسعه یک ایمونوتراپی سرطان برای تومورهای جامد چالش برانگیز بوده است. این تا حدی به این دلیل است که تومورهای جامد دارای یک ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند، به این معنی که عملکرد سلول های ایمنی در محیط مختل می شود. سلول‌های iNKT می‌توانند ریزمحیط تومور را با تخلیه انتخابی و مؤثرترین سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی در محیط اطراف خود تغییر دهند و به آنها فرصت منحصربه‌فردی برای حمله به تومورهای جامد بدهند. ما بسیار هیجان‌زده هستیم که این فناوری کاربرد گسترده‌ای برای هدف قرار دادن طیف وسیعی از سرطان‌های خون، تومورهای جامد و سایر شرایط مانند بیماری‌های خودایمنی دارد.

پایان مطلب./