به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هنگامی که قلب آسیب می‌بیند، مانند انفارکتوس میوکارد، عضله قلب آسیب دیده نمی‌تواند بازسازی شود، در عوض، بافت اسکار تشکیل می‌شود. کاردیومیوسیت‌ها، سلول‌های عضله قلب که نیروی انقباضی تولید می‌کنند، برای همیشه از بین می‌روند. با این حال، در مدل‌های موش، قلب نوزادان به راحتی پس از آسیب بازسازی می‌شود. چگونه قلب نوزادان قادر به بهبودی هستند؟ مواد لازم برای بازسازی چیست؟ در نهایت اینکه فعال شدن سیستم ایمنی یکی از اولین اتفاقات پس از آسیب بافتی است، با این حال مکانیسم‌های اساسی واکنش‌های ایمنی متمایز در طول بهبود بافت نامشخص است. دکتر Cui به عنوان یک دانشجوی فوق دکترا در آزمایشگاه اریک اولسون در مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس شروع به پرسیدن این سوالات کرد. کوی در ادامه تحقیقات در آزمایشگاه خود در بخش قلب و عروق در بیمارستان کودکان بوستون، عواملی را پیدا کرده است که از بازسازی قلب حمایت می‌کنند. آنها شامل مسیری هستند که سرطان‌ها برای فرار از حمله انتخاب کرده‌اند. آیا مداخلات می‌تواند برخی از این عوامل را برای درمان کاردیومیوپاتی در کودکان و بیماری قلبی در بزرگسالان دوباره فعال کند؟

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

سیستم ایمنی نقش مهمی در محافظت از ما در برابر بیماری‌ها و پاکسازی سلول‌های ناسالم و بیمار خود بدن ایفا می‌کند. سلول‌های T سیستم ایمنی توانایی شناسایی انتخابی و کشتن پاتوژن‌ها یا سلول‌های ناسالم از جمله سلول‌های سرطانی را با تنظیم یک پاسخ ایمنی هماهنگ شامل پاسخ‌های ذاتی و تطبیقی دارند. بسیاری از نقاط بازرسی تضمین می‌کنند که سلول‌های سیستم ایمنی به اشتباه سلول‌های سالم را در طول یک پاسخ ایمنی (که به عنوان واکنش خود ایمنی شناخته می‌شود) از بین نمی‌برند. سلول‌های سرطانی می‌توانند از این نقاط بازرسی ایمنی به عنوان راهی برای فرار از تشخیص و حذف سیستم ایمنی استفاده کنند. با مسدود کردن پروتئین‌های نقطه بازرسی ایمنی، از جمله PD-1، PD-L1 و CTLA-4، با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، سیستم ایمنی می‌تواند بر توانایی سرطان برای مقاومت در برابر پاسخ‌های ایمنی غلبه کند و مکانیسم‌های خود بدن را تحریک کند تا در دفاع در برابر سرطان مؤثر بماند.

فاکتورهای رونویسی دخیل در بازسازی قلب

در اوایل، Cui و Olson یک زیرجمعیت منحصر به فرد از کاردیومیوسیت‌ها را شناسایی کردند که ظرفیت بازسازی را حفظ می‌کنند. Cui با نگاهی به داده‌های توالی‌یابی RNA از این سلول‌های به اصطلاح CM4 در یک مدل موش، چندین عامل دوستدار بازسازی را شناسایی کرده است. یکی، یک فاکتور رونویسی معروف به NFYa، در متابولیسم میتوکندری نقش دارد و در فعال کردن ژن‌های دخیل در تکثیر سلولی در قلب در حال رشد جنین نقش دارد. همانطور که اخیراً در سلول تکاملی توضیح داده شد، از دست دادن NFYa منجر به کاهش سلول‌های نابالغ و بازسازی‌کننده، افزایش کاردیومیوسیت‌های بالغ و غیر احیا کننده؛ اختلال در متابولیسم میتوکندری؛ و رشد نکردن قلب شد. یکی دیگر از عوامل رونویسی، Nrf1، یک برنامه ژنتیکی را تنظیم می‌کند که در سازگاری با استرس سلولی نقش دارد. همانطور که کوی و همکارانش در Nature Communications توضیح  دادند، از دست دادن Nrf1 مانع از بازسازی قلب نوزاد شد. برعکس، افزایش بیان Nrf1 در قلب موش بالغ از آنها در برابر آسیب ایسکمی / خونرسانی مجدد محافظت می‌کند.

بازسازی قلب، سرکوب سیستم ایمنی و سرطان

این مطالعه که در Nature Cardiovascular Research منتشر شد، عامل شگفت انگیزی را شناسایی کرد که به بازسازی قلب نوزاد کمک می‌کند: مسیر PD-1/PD-L1. این مسیر شناخته شده سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند. سرطان‌ها از آن برای جلوگیری از حمله ایمنی توسط سلول‌های T بدن استفاده می‌کنند. در سرطان شناسی، هدف بسیاری از داروهای مهارکننده پست بازرسی است. محققان دریافتند در قلب نوزاد، فعال شدن مسیر PD-1/PD-L1 یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی را حفظ می‌کند که امکان بازسازی را فراهم می‌کند. کوی که همچنین در بخش ژنتیک دانشکده پزشکی هاروارد مشغول به کار است، می‌گوید: «ما پس از تولد به کاهش منظم PD-1 و PD-L1 در سیستم ایمنی بدن پی بردیم. ممکن است در طول بارداری، فعالیت بالای PD-1/PD-L1 برای فرار از پاسخ ایمنی مادر مفید باشد. با این حال، پس از تولد موش‌ها، کاهش سریع سطح PD-1/PD برای جلوگیری از عفونت ضروری است. هنگامی که محققان مسیر را در موش‌های تازه متولد شده با آسیب قلبی سرکوب کردند، شاهد افزایش التهاب و فعال شدن سلول‌های T و اختلال در بازسازی قلب بودند.

Cui می‌گوید: «ما حدس زدیم که فعال شدن سلول‌های T باعث مرگ قلب‌ها می‌شود. او فکر می‌کند این یافته‌ها همچنین می‌تواند توضیح دهد که چرا بیماران سرطانی که مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی دریافت می‌کنند، اغلب به میوکاردیت مبتلا می‌شوند.

نتایج کسب شده

در اینجا ما نشان دادیم که مسیر PD-1-PD-L1 تعدیل‌کننده ایمنی در قلب‌های ترمیمی نوزادان بسیار فعال است اما در مراحل بعدی زندگی به سرعت خاموش می‌شود. حذف گیرنده PD-1 یا غیرفعال شدن لیگاند آن PD-L1 از بازسازی قلب نوزاد پس از آسیب جلوگیری کرد. اختلال در مسیر در طول آسیب قلبی نوزاد منجر به افزایش التهاب و فعال سازی نابجای سلول های T شد که در نهایت باعث اختلال در بازسازی قلب شد. یافته‌های ما نقش تعدیل‌کننده ایمنی و محافظت قلبی را برای مسیر PD-1-PD-L1 در بازسازی قلب نشان می‌دهد و راه‌های بالقوه‌ای برای کنترل بازسازی بافت بزرگسالان ارائه می‌دهد.

بررسی رویکردهای درمانی

گام بعدی Cui، بررسی راه‌هایی برای تنظیم مجدد مسیر PD-1/PD-L1 در قلب از طریق ژن درمانی یا سلول‌درمانی (انتقال سلول‌های T شبیه نوزاد) است تا بافت قلب پس از حمله قلبی بازسازی شود. این تنها یک هدف درمانی بالقوه است که کوی امیدوار است آن را کشف کند. هدف آزمایشگاه او کشف عوامل اضافی از طریق یک بررسی سیستماتیک از شبکه های ژنتیکی است که بازسازی را تنظیم می کند. سپس هدف بیان بیش از حد آنها از طریق ژن درمانی در مدل‌های حیوانی برای مشاهده اثرات آن بر رشد قلبی و بهبودی از استرس و آسیب است. کوی همچنین امیدوار است که مطالعات خود را با همکاری سارا مورتون، MD، Ph.D. در بخش پزشکی نوزادان، در بافت قلب انسان اعمال کند. تحقیقات مورتون بر ژنتیک بیماری قلبی مادرزادی (CHD) متمرکز است. این دو قصد دارند بررسی کنند که آیا بیماران مبتلا به CHD دارای جهش در ژن‌هایی هستند با بازسازی قلب مرتبط است یا خیر.

چگونه تنوع ژنتیکی می‌تواند به بازسازی و تاب‌آوری قلب کمک کند

مورتون می‌گوید: «من مشتاقانه منتظر این همکاری هستم. درک اینکه چگونه تنوع ژنتیکی می‌تواند به بازسازی و تاب‌آوری قلب کمک کند می‌تواند به ما در درک تفاوت‌ها در نتایج در میان بیماران مبتلا به CHD کمک کند و ممکن است گزینه‌های درمانی جدیدی را برای بهبود سلامت آنها فعال کند.

پایان مطلب/.