یادداشت
آخرین یافتهها برای درمان بیمایهای مزمن کبدی
محققان مکانیسمهای بازسازی کبد را رمزگشایی میکنند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دانشمندان مؤسسه سلامت برلین در مرکز خیریه BIH و Open Targets به همراه همکارانش از دانشگاه کمبریج و بیمارستان آدنبروک در کمبریج، بریتانیا، مکانیسمهایی را کشف کردند که باعث بازسازی کبد در طول بیماری مزمن کبدی میشود. این فرآیند بازسازی به کبد اجازه میدهد در صورت آسیب مزمن خود را ترمیم کند، اما همچنین میتواند منجر به پیشرفت به سمت سرطان شود. محققان توانستند این را ابتدا با انجام آنالیزهای تک سلولی بر روی بسیاری از بیوپسیهای به دست آمده از بیماران مبتلا به بیماری استئاتوتیک کبدی مرتبط با اختلال متابولیک پیشرونده (MASLD) نشان دهند. نتایج به دست آمده در داخل بدن با استفاده از ارگانوئیدهای کشت شده در آزمایشگاه تایید شد. اکنون دانشمندان نتایج خود را در مجله Nature منتشر کردهاند.
پیش زمینه
لودویچ والیر کبدهای کوچک، به اصطلاح ارگانوئیدها را رشد میدهد تا در مورد چگونگی توسعه بیماریهای کبد و نحوه درمان یا پیشگیری از آنها تحقیق کند. او استاد برتر برای سلولهای بنیادی در درمانهای احیاکننده در مؤسسه سلامت برلین در BIH و ماکس پلانک-همکار در موسسه ماکس پلانک برای ژنتیک مولکولی است. به عنوان یک هدف بلند مدت، او قصد دارد از ارگانوئیدهای کبدی برای درمانهای مبتنی بر سلول برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده کند. بیماری استئاتوتیک کبدی مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) و شکل مزمن آن استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال متابولیک (MASH) علت اصلی بیماری کبدی است. تخمین زده میشود که 20 تا 40 درصد جمعیت به شکل خوش خیم این بیماری مبتلا هستند، اما در حال حاضر حدود 115 میلیون نفر به شکل مزمن مبتلا هستند. علیرغم پیشرفتهای اخیر، تنها درمان برای مرحله نهایی MASH پیوند کبد است که شامل درمان شدید سرکوبکننده سیستم ایمنی است و تنها تعداد محدودی از بیماران میتوانند از این رویکرد به دلیل کمبود اهداکنندگان عضو بهره ببرند. بنابراین، دکتر کریس گریبن و دکتر واسیلیوس گالاناکیس از تیم والیر به عنوان بخشی از پروژه اهداف باز، با همکاری دکتر ایرینا موهوریانو (مؤسسه سلولهای بنیادی کمبریج Wellcome-MRC در دانشگاه کمبریج) و دکتر مایکل آلیسون (کمبریج) بیمارستانهای دانشگاهی NHS Foundation Trust) توجه خود را به تحقیق در مورد این چالش بزرگ مراقبتهای بهداشتی معطوف کردند. والیر میگوید: " ما زمانی که متوجه شدیم اطلاعات نسبتا کمیدر مورد مکانیسمهایی که در طول پیشرفت بیماری در انسان رخ میدهد داریم، شگفت زده شدیم."
آسیب مزمن اساساً ساختار کبد را تغییر میدهد
دانشمندان قطعات کوچکی از کبد (بیوپسی) را از بیمارانی که تحت آزمایشهای تشخیصی در سرویس MASLD در بیمارستان آدنبروک بودند جمعآوری کردند و آنالیزهای تک سلولی را برای شناسایی مکانیسمهای زمینهای انجام دادند. این بیوپسیها از تعداد زیادی از بیماران در مراحل مختلف بیماری جمع آوری شد و برای اولین بار امکان نقشه برداری از پیشرفت MASLD در انسان را فراهم کرد. محققان مکانیسم جالبی را کشف کردند: آسیب مزمن کبد به شدت به ساختار کبد به ویژه سازماندهی درخت صفراوی آسیب میرساند، که نشان دهنده شبکهای از مجاری است که کبد را از سموم تخلیه میکند. این سازماندهی مجدد با فرآیند بازسازی به نام فرامتمایز سازی همراه است. والیر افزود:" ما میدانستیم که پیشرفت بیماری میتواند باعث تکثیر کلانژیوسیتها شود که نوع سلول اصلی تشکیل دهنده درخت صفراوی از کبد هستند. "
پیشرفت بیماری با علائم بازسازی همراه است
والیر توضیح میدهد که: " البته اکنون میخواستیم بدانیم که آیا این فرآیند نشانههای است که کبد تلاش میکند خود را ترمیم کند یا آسیب در حال پیشرفت است. برای آن، تجزیه و تحلیلهای تک سلولی دقیقی انجام دادیم و مشاهده کردیم که به نظر میرسد کلانژیوسیتها به سلولهای کبدی متمایز میشوند. ، که نوع اصلی سلولهای عملکردی کبد است. سوال هیجان انگیز این بود که مکانیسمهای بالقوهای را در پشت این فرآیند احیا کننده کشف کنیم، آیا میتوانیم عوامل دخیلی را شناسایی کنیم که بازسازی را کنترل میکنند؟ ما بسیار خوش شانس بودیم که با گروه بیوانفورماتیک هسته به رهبری دکتر ایرینا موهوریانو همکاری نزدیک داشتیم. با کمک یکدیگر توانستیم فهرستی از عواملی را شناسایی کنیم که در طول تمایز بین کلانژیوسیتها و سلولهای کبدی تنظیم میشوند. سپس این عوامل در بافت جمعآوریشده از بیماران دیگر تأیید شدند. ما متوجه شدیم که سیگنالدهی انسولین میتواند نقش مهمی را ایفا کند و در نتیجه مسیری جالب برای توسعه درمانی آینده ایجاد کند." در مرحله بعدی، دانشمندان از ارگانوئیدهای کلانژیوسیت مشتق شده از بیماران مبتلا به MASLD پیشرونده استفاده کردند. این اندامهای کوچک را میتوان تقریباً به طور نامحدود در شرایط آزمایشگاهی رشد داد و در عین حال عملکردهای مرتبط با مدل سازی بیماری را حفظ کرد. جالب توجه خاص، دانشمندان نشان میدهند که ارگانوئیدهای کلانژیوسیت میتوانند در شرایط آزمایشگاهی به سلولهای شبه هپاتوسیتی متمایز شوند. این فرآیند میتواند به ترتیب با مهار یا تقویت مسیر سیگنالدهی انسولین مسدود یا ارتقاء یابد. علاوه بر این، عوامل اضافی شناساییشده در بیماران در شرایط آزمایشگاهی وجود داشت که ارتباط ارگانوئیدها را برای مطالعه مکانیسمهای احیاکننده در یک ظرف تأیید میکرد. والیر میگوید: " ما توانستیم نشان دهیم که مکانیسمهای مولکولی رخ داده در انسان در طول یک دوره زمانی طولانی را میتوان در شرایط آزمایشگاهی مطالعه کرد. نتایج همچنین جنبه نگران کننده تری را در رابطه با بازسازی اندام پیشنهاد میکند. در واقع، بیشتر رویدادهای تمایز در آخرین مرحله بیماری رخ میدهد که کبد به شدت آسیب دیده است. این فرآیند بازسازی با پیشرفت بیماری همراه است و به نظر نمیرسد مستقیماً توسط آسیب ایجاد شود. علاوه بر این، بیماریهای مرحله پایانی کبد به شدت با سرطان کبد مرتبط هستند، در حالی که عوامل متعددی که به نظر میرسد باعث ایجاد تمایز در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی میشوند نیز در تومورهای کبدی به شدت بیان میشوند. بنابراین، دانشمندان گمان میکنند که سرطان میتواند از فرآیندهای احیاکنندهای که بهخوبی پیش رفتهاند، سرچشمه بگیرد. در واقع، آسیبهای مزمن و میکرومحیط بیمار میتوانند مقدار زیادی استرس را روی سلولها ایجاد کنند که سپس پلاستیک (ارتجاعی) میشوند و بنابراین میتوانند متمایز شوند. با این حال، این به دست آوردن انعطاف پذیری اگر بیش از حد پیش رود، میتواند غیر طبیعی شود.
تعادل بین بازسازی و تومورزایی ضروری است
این مطالعه نشان میدهد کهاندامهای انسان حتی پس از بیماریهای طولانی مدت و آسیبهای مکرر میتوانند بازسازی شوند. با این حال، این فرآیند خطرناک است و ممکن است اشتباه پیش برود. کنترل جذب پلاستیسیته سلولی بسیار مهم است. این یافتهها باعث ایجاد تغییر قابل توجهی در دانش پایه ما در مورد پاتوفیزیولوژی بیماری مزمن کبدی میشود. این شامل کشف مسیرهای جدیدی است که تعادل بین پیشرفت بیماری در مقابل ترمیم بافت و شناسایی بیومارکرهای جدید برای تشخیص و پیش آگهی را کنترل میکند. والیر گزارش میدهد: " البته ما از این نتایج هیجان زده هستیم، زیرا معتقدیم راهی برای توسعه درمآنهای جدید پیدا کردهایم که تنها بر محدود کردن پیشرفت بیماری تمرکز نمیکند، بلکه در عوض ترمیم بافت را ارتقا میدهد. ما میدانیم که قبل از اینکه این دانش بر بالین تأثیر بگذارد ، به کار بیشتری نیاز داریم ، اما این اولین گام ضروری است. ما اکنون میتوانیم بر روی توسعه درمانهای جدید از جمله رویکردهای مبتنی بر سلول تمرکز کنیم که در نهایت میتواند به بیماران کمک کند. و این هدف ماست."
پایان مطلب./