به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، لوپوس یک بیماری خودایمنی مادام العمر، اغلب دردناک و گاهی کشنده است. امروزه درمان‌های کمی فراتر از استروئیدهای قدرتمند برای از بین بردن سیستم ایمنی بیمار وجود دارد. درمانی که خطرات جدی خود را دارد. خبر خوب این است که درمان‌های جدید و امیدوارکننده در آزمایش‌های بالینی هستند. اما اصطلاح لوپوس این واقعیت را رد می‌کند که این بیماری دلایل مختلفی دارد، به این معنی که درمان‌ها باید کاملا شخصی‌سازی شوند تا تضمین کنند که به هر بیمار دارویی داده می‌شود که جهش ژنتیکی خاص مسئول انواع لوپوس آنها را هدف قرار می‌دهد. محققان به تازگی شروع به پیوند جهش‌های ژنتیکی خاص به زیرمجموعه‌های بیماران لوپوس کرده‌اند و به پزشکان این امکان را می‌دهند که درمان‌ها را برای کسانی که بیشترین سود را خواهند داشت، هدف قرار دهند. در جدیدترین پیشرفت، دانشمندان کشف دو مجموعه از بیماران مبتلا به جهش‌های ژنتیکی را گزارش کردند که تقریباً مشابه جهش‌هایی هستند که محققان قبلاً در موش‌ها و رده‌های سلولی مرتبط با خود ایمنی را مشخص کرده بودند. این دو پیوند ژنتیکی در میان ده‌ها جهش هستند که محققان اخیراً کشف کرده و با لوپوس مرتبط کرده‌اند، همه در یک ژن که مشکوک اصلی را در زیرمجموعه‌ای از بیماران لوپوس تنظیم می‌کند. پروتئین‌هایی به نام گیرنده‌های شبه تلفات (TLR) که ایمنی را قادر به شناسایی می‌سازد. به گفته محققان،  شناسایی این جهش‌ها می‌تواند به پزشکان کمک کند تا یک درمان شخصی‌سازی شده را برای بیماران مبتلا به TLR‌های بیش از حد حساس و به ویژه گیرنده‌های TLR7 بیش از حد حساس ارائه دهند.

مشکل سیستم ایمنی در شناخت خود

بیماری‌های خودایمنی که از آرتریت روماتوئید و بیماری کرون تا اسکلرودرمی و بیماری‌های متعدد تیروئید را شامل می‌شود، ناشی از حملات سیستم ایمنی به سلول‌های خود بدن است که بافت سالم و طبیعی را از بین می‌برد. بسیاری از مطالعات حداقل دو نوع بیماری خودایمنی، لوپوس و پسوریازیس را با TLR ها مرتبط دانسته اند، که بخشی از سیستم ایمنی ذاتی است که در ابتدا مهاجمان خارجی مانند ویروس‌ها و باکتری ها را شناسایی می‌کند و خط اول حمله را تحریک می‌کند. به طور معمول، TLR ها با ظرافت تنظیم می‌شوند تا فقط به DNA و RNA خارجی واکنش نشان دهند، اما اگر این تنظیم غیرفعال باشد، می‌توانند به اسیدهای نوکلئیک بدن و پروتئین‌های مرتبط با اسیدهای نوکلئیک واکنش نشان دهند، که بسیار شبیه به پاتوژن ها هستند. چیزی که این واکنش خودایمنی را بسیار کشنده می‌کند این است که TLR ها دفاع خط دوم بدن را نیز فعال می‌کنند، پاسخ ایمنی تطبیقی قوی‌تر، سلول‌های T و B، ماکروفاژها و سایر سلول ها را بسیج می‌کنند. سپس این سلول‌ها حمله مداومی را انجام می‌دهند که بافت سالم بدن را از بین می‌برد و باعث التهاب مزمن می‌شود. به عنوان مثال، شایع‌ترین شکل، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، در ابتدا با بثورات پوستی مشخص می شود، اما بعداً با آسیب به مفاصل، عضلات، اندام ها و پوست، که باعث درد و درد می‌شود، مشخص می‌شود. بیشتر در زنان دیده شده و اغلب در سال‌های نوجوانی شروع می‌شود. به طور کلی، لوپوس در میان زنان بسیاری از گروه های اقلیت قومی و نژادی دو تا سه برابر بیشتر از زنان سفیدپوست شیوع دارد. سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: ما فکر می‌کنیم نحوه عملکرد سیستم این است که اگر اسیدهای نوکلئیک این گیرنده‌ها را پیدا کنند، به احتمال زیاد آنها از یک ویروس هستند. اما در برخی افراد، گیرنده پاسخگوتر است، بنابراین اکنون سطوحی از اسیدهای خود نوکلئیک که در غیر این صورت گیرنده را در یک فرد عادی تحریک نمی‌کند، گیرنده را فعال می‌کند. محققان این مطالعه در حال بررسی نقش TLRهایی هستند که در لوپوس تنظیم نادرست هستند، و به‌ویژه، یکی از پروتئین‌های اصلی تنظیم‌کننده آن‌ها: UNC93B1 یا به اختصار UNC.

لوپوس در خانواده

محققان از همان روش غربالگری کشت سلولی برای آزمایش جهش جدید از دختر جوان استفاده کردند و دریافتند که این جهش دارای یک اثر تحریک‌کننده بیش از حد است، مشابه اثر سایر جهش‌ها در آن ناحیه از ژن UNC. با کمال تعجب، بیمار جهش ژنتیکی را تنها در یکی از دو آلل UNC داشت، به این معنی که او یک ژن UNC طبیعی داشت، با این حال هنوز از علائم خودایمنی شدید رنج می برد. محققان همچنین با یک خانواده پنج نفره مبتلا به لوپوس ارتباط برقرار کردند. همه آنها دارای جهش در یک آلل UNC در ناحیه دیگری از پروتئین UNC بودند که تیم بارتون قبلاً شناسایی کرده بود. این جهش، هنگامی که در رده‌های سلولی غربالگری شد، TLR های بیش فعال نیز تولید کرد. سرپرست این مطالعه افزود: ما شک داشتیم که فقط یک کپی از یک ژن برای ایجاد بیماری کافی باشد. تا زمانی که جهش‌های بیماران را در رده‌های سلولی قرار دادیم و متوجه شدیم که این جهش‌ها منجر به واکنش بسیار قانع‌کننده TLR می‌شود که متوجه شدیم این جهش‌ها برای ایجاد بیماری کافی هستند. محققان سپس کار غربالگری که قبلاً در آزمایشگاه انجام شده بود را تکرار کردند و تأیید کردند که 32 جهش متمایز در ژن UNC - حدود یک سوم جهش‌های آزمایش شده، حساسیت TLR7 به اسیدهای نوکلئیک را حداقل دو برابر افزایش داده است. حدود پنج جهش یافته دیگر حساسیت TLR7 را افزایش دادند اما به میزان کمتر. قبل از این غربال‌ها، تنها دو جهش در پروتئین UNC با افزایش حساسیت TLR7 در موش‌ها مرتبط بود، اگرچه سه جهش انسانی اضافی در دو ماه گذشته گزارش شد. محققان امیدوارند که با انتشار فهرست کامل جهش‌های حساسیت TLR، بتوانند سایر بیماران لوپوس را شناسایی کنند که می‌توانند از داروهای ضد TLR در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی بهره ببرند. یک دارو، M5049 یا Enpatoran، به نظر می رسد که با چسباندن به دو گیرنده انسانی، TLR7 و TLR8، کار کرده و از اتصال آنها به اسیدهای نوکلئیک جلوگیری می‌کند. محققان در حال بررسی بیشتر این هستند که چگونه این جهش‌های منحصر به فرد UNC بر نحوه بروز بیماری توسط بیمار تأثیر می‌گذارند. آنها جهش های این بیماران را در موش ها بازسازی کرده اند تا بتوانند لوپوس انسانی را مدل کنند. با مدل‌های موش، می‌توانید به این فکر کنید که چگونه، با وجود اینکه جهش‌ها در یک پروتئین هستند، مکانیسم‌های مختلف تنظیم TLR از بین می‌روند، کدام سلول‌های ایمنی در نتیجه فعال می‌شوند و چگونه این می‌تواند منجر به تفاوت در علائم شود.  این تیم تحقیقاتی همچنین در تلاش است تا بفهمد UNC چگونه TLR ها را تنظیم می‌کند، که ممکن است با تنظیم تعداد و ترتیب TLR ها روی سلول های ایمنی باشد. TLR های بیشتر ممکن است فرد را نسبت به تعداد کمی از اسیدهای خود نوکلئیک در گردش در بدن حساس تر کند. UNC93B1  برای رساندن گیرنده‌ها به مکانی که می‌توانند کار کنند، مهم است، اما برای تنظیم آنها در زمان رسیدن به آنجا نیز مهم است. پروتئین روشی بسیار سبک برای تصمیم گیری در مورد این است که آیا اسید نوکلئیک که به تازگی به TLR متصل‌می شود از یک ویروس است یا از یکی از سلول‌های خودی.

پایان مطلب./