به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آپوپتوز، نکروپتوز و پیروپتوز مکانیسم‌های مرگ سلولی برنامه ریزی شده ژنتیکی هستند که سلول‌های  آسیب دیده، عفونی و خود واکنشی را از بین می‌برند. آپوپتوز سلول‌ها را به گونه‌ای تکه تکه می‌کند که فعالیت سلول‌های ایمنی را محدود می‌کند، در حالی که برنامه‌های مرگ لیتیک نکروپتوز و پیروپتوز، محتویات داخل سلولی پیش التهابی را آزاد می‌کنند. آپوپتوز معماری بافت را در طول رشد پستانداران تنظیم می‌کند، هموستاز بافت را ارتقا می‌دهد و برای جلوگیری از سرطان و بروز خودایمنی بسیار مهم است. هر سه مکانیسم مرگ سلولی برای جلوگیری از گسترش پاتوژن‌ها به کار گرفته شده‌اند. غیرفعال کردن تنظیم کننده‌های سیگنال مرگ سلولی در موش نشان داده است که چگونه مرگ بیش از حد سلولی می‌تواند باعث التهاب حاد یا مزمن شود. 
آپوپتوز درونی
مسیر آپوپتوز ذاتی یا میتوکندری توسط استرس‌های مختلف از جمله آسیب DNA، فعال شدن انکوژن و محرومیت از فاکتور رشد فعال می‌شود. این تنش‌ها تعادل بین اعضای پرواپوپتوز و پیش‌بقای خانواده پروتئین BCL-2 را تغییر می‌دهند، که همگی دارای یک یا چند حوزه همسانی BCL-2 (BH) هستند. مکانیسم‌های رونویسی یا پس از ترجمه، پروتئین‌های پرواپوپتوز فقط BH3 (BAD، BID، BIK، BIM، BMF، HRK، NOXA، و PUMA) را آزاد می‌کنند که به بستگان پیش‌بقای خود متصل می‌شوند و آن‌ها را خنثی می‌کنند.
آپوپتوز ذاتی و رشد پستانداران
سلول‌های آپوپتوز در بخش‌های بافتی ظاهر مشخصی دارند. آن‌ها اغلب به صورت جداگانه یا به صورت توده‌های موضعی مشاهده می‌شوند که تراکم هسته (پیکنوز) و سیتوپلاسم و/یا تکه تکه شدن سلولی را به اجسام آپوپتوز نشان می‌دهند. تصور می‌شد که آپوپتوز که به طور کانونی در جنین در حال رشد رخ می‌دهد، بافت‌هایی مانند انگشتان و کام را شکل می‌دهد یا بافت‌های غیر ضروری مانند مجرای مولر را در مردان از بین می‌برد.
آپوپتوز درونی و سرطان
مسیر آپوپتوز ذاتی یک مکانیسم کلیدی برای ارگانیسم‌ها برای حذف سلول‌های آسیب دیده، از جمله سلول‌های تبدیل شده با تغییرات ژنومی است. به این ترتیب، اختلال آپوپتوز ذاتی هم به توسعه سرطان و هم به مقاومت سلول‌های سرطانی در برابر درمان‌های سیتوتوکسیک کمک می‌کند. پتانسیل انکوژنیک BCL2 برای اولین بار زمانی پیشنهاد شد که جابجایی کروموزومی t(14;18) که در برخی از لنفوم‌های فولیکولی انسان یافت می‌شود نشان داد که BCL2 را تحت کنترل تقویت کننده ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین Eμ قرار می‌دهد، که منجر به بیان بیش از حد BCL-2 است.
BH3 Mimetics به عنوان عوامل ضد سرطان
درک دقیق آپوپتوز ذاتی و اتکای برخی تومورها به یک پروتئین خاص برای بقا، مانند BCL-2 در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، باعث ایجاد تقلیدهای BH3 به عنوان داروهای بالقوه سرطان شد. این مولکول‌های کوچک با مهار یک یا چند پروتئین prosurvival از پروتئین‌های BH3 تقلید می‌کنند که منجر به مرگ سلولی وابسته به BAX و BAK می‌شود. سلول‌های طبیعی اغلب چندین عضو خانواده BCL-2 را بیان می‌کنند، اما از دست دادن کامل یک پروتئین پیش‌بقا می‌تواند در برخی از انواع سلول‌ها مضر باشد. به عنوان مثال، مطالعات روی موش‌های ناک اوت ژن نشان داده‌اند که پلاکت‌ها برای بقای خود به BCL-XL وابسته هستند و انواع سلول‌های مختلف، از جمله پیش سازهای خونساز، کاردیومیوسیت‌ها و سلول‌های اپیتلیال روده، به MCL-1 متکی هستند.
آپوپتوز خارجی و نکروپتوزیس
مسیر آپوپتوز بیرونی یک مسیر جایگزین برای فعال سازی کاسپاز-3 و -7 است که با واسطه کاسپاز-8 انجام می‌شود. این توسط لیگاندهای مرگ که به گیرنده‌های مرگ در سطح سلول متصل می‌شوند تحریک می‌شود. لیگاند مرگ و جفت گیرنده مرگ شامل لیگاند FAS (FASL) با FAS، فاکتور نکروز تومور (TNF) یا لنفوتوکسین α با گیرنده TNF 1 (TNF-R1) و TRAIL با TRAIL-R1 یا TRAIL-R2 (توجه داشته باشید که موش‌ها دارای فقط یک گیرنده TRAIL). این گیرنده‌ها علیرغم اینکه گیرنده‌های مرگ نامیده می‌شوند، به طور انحصاری مرگ سلولی را نشان نمی‌دهند. بسیاری از سلول‌ها به فعال شدن TNF-R1 نه با مرگ، بلکه با فعال کردن NF-kB و تنظیم مثبت بیان ژن‌های پیش التهابی پاسخ می‌دهند. در این سلول‌ها، اختلالات دیگری برای مرگ سلولی ناشی از TNF مورد نیاز است.
سیگنال گیرنده FAS و Trail
FAS، TRAIL-R1 و TRAIL-R2، مانند همه گیرنده‌های مرگ، دارای یک موتیف برهمکنش پروتئین-پروتئین هموتیپی سیتوپلاسمی به نام دامنه مرگ (DD) هستند. پس از الیگومریزاسیون گیرنده القا شده توسط لیگاند، گیرنده‌های DD FAS یا TRAIL پروتئین آداپتور حاوی DD FADD را به کار می‌گیرند که به نوبه خود از دامنه عامل مرگ خود (DED) برای به کارگیری فرم زیموژن کاسپاز-8 استفاده می‌کند. DEDهای پشت سر هم در پرودامین کاسپاز-8 مجموعه رشته‌های DED مارپیچی را هدایت می‌کنند که شامل کاسپاز-8، کاسپاز-10 (در موش‌ها وجود ندارد) و شبه پروتئاز cFLIP است.
سیگنالینگ TNF-R1
TNF-R1 همچنین از طریق دو کمپلکس متوالی سیگنال می‌دهد، اما در جهت معکوس به گیرنده‌های FAS یا TRAIL. کمپلکس مرتبط با گیرنده I بیان ژن را تقویت می‌کند، در حالی که کمپلکس‌های سیتوپلاسمی ثانویه سیگنال مرگ سلولی را نشان می‌دهد. مونتاژ مجتمع I با DD در TNF-R1 الیگومریزه شده شروع می‌شود که پروتئین‌های حاوی DD TRADD و RIPK1 را به کار می‌گیرد. TRADD TRAF2 را استخدام می‌کند که با لیگازهای یوبیکوئیتین cIAP1 و cIAP2 مرتبط است. RIPK1 و سایر اجزای کمپلکس I توسط cIAP1 و cIAP2 بی کوئیتین شده‌اند. زنجیره‌های پلی یوبیکوئیتین متصل به K63، TAK1 و مجموعه مونتاژ زنجیره‌ای یوبیکوئیتین خطی (LUBAC) شامل HOIP (همچنین RNF31)، HOIL-1 (همچنین RBCK1 نامیده می‌شود)، و SHARPIN را به خدمت می‌گیرند. LUBAC پلی یوبیکوئیتین مرتبط با TNF-R1، TRADD، RIPK1 و K63 را در کمپلکس I با پلی یوبیکوئیتین مرتبط با M1 تغییر می‌دهد، که جذب کمپلکس IκB کیناز (IKK) متعارف شامل NEMO (همچنین IKKγ)، IKKβ و IKKα را افزایش می‌دهد. 
مرگ سلولی به عنوان محرک التهاب
مطالعات با استفاده از موش‌های ناک اوت ژن یا آنتی‌بادی‌های مسدودکننده نشان داده‌اند که سیگنال‌دهی TNF و TNF-R1 برای پاکسازی مؤثر پاتوژن‌های خاص مورد نیاز است اما همچنین به آسیب‌شناسی در بیماری‌های التهابی مزمن کمک می‌کند. در واقع، مهارکننده‌های TNF بخش مهمی از آرمنتاریوم پزشکی در برابر طیف وسیعی از اختلالات التهابی، از جمله بیماری التهابی روده و آرتریت روماتوئید هستند. اگرچه سیگنال دهی TNF-R1 بیان ژن‌های پیش التهابی را تنظیم می‌کند، مطالعات ژنتیکی در موش‌ها نشان داده است که چگونه مرگ سلولی نابجا ناشی از TNF-R1 می‌تواند باعث التهاب شود.
پیروپتوزیس
اصطلاح پیروپتوز برای توصیف مرگ لیتیک ماکروفاژهای آلوده به باکتری سالمونلا ابداع شد، اما اکنون به تمام مرگ‌های سلولی ناشی از منافذ گاسدرمین در غشای پلاسمایی (GSDMA، GSDMB، GSDMC، GSDMD، GSDME و GSDMF در انسان) اشاره دارد. پیروپتوز در انواع مختلف سلول از جمله سلول‌های خونساز، اندوتلیال و اپیتلیال مشاهده شده است. سلول‌های در حال مرگ اغلب متورم می‌شوند و سپس به دلیل پارگی غشای پلاسما (PMR) می‌ترکند. نفوذپذیری غشای پلاسما، مولکول‌های درون سلولی پیش‌التهابی را آزاد می‌کند که در مجموع به عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) شناخته می‌شوند. 
مرگ برنامه ریزی شده سلولی برای رشد طبیعی و هموستاز ضروری است، اما برای جلوگیری از بیماری باید به شدت تنظیم شود. یک درک جامع از مکانیسم‌های سیگنال دهی زمینه ساز آپوپتوز، نکروپتوز، و پیروپتوز، راهبردهایی را برای جبران عدم تعادل در مرگ سلولی در طول بیماری نشان داده است. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به سرطآن‌های خاص خون با موفقیت آمیز با مهارکننده BCL-2 ونتوکلاکس درمان شده‌اند. یک زمینه رو به رشد تحقیقات این است که آیا می‌توان از مرگ سلولی پیش التهابی برای تقویت پاسخ های ایمنی به سرطان استفاده کرد.
پایان مطلب/.