به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، لوپوس یک بیماری خودایمنی مادام العمر، اغلب دردناک و گاهی کشنده است. امروزه درمان‌های کمی فراتر از استروئیدهای قدرتمند برای از بین بردن سیستم ایمنی بدن بیمار وجود دارد. درمانی که خطرات جدی خود را دارد. خبر خوب این است که درمان‌های جدید و امیدوارکننده در حال آزمایش‌های بالینی هستند. اما اصطلاح لوپوس این واقعیت را رد می‌کند که این بیماری دلایل مختلفی دارد، به این معنی که درمان‌ها باید کاملا شخصی‌سازی شوند تا تضمین کنند که به هر بیمار دارویی داده می‌شود که جهش ژنتیکی خاص مسئول انواع لوپوس آنها را هدف قرار می‌دهد.

کشف دو مجموعه از بیماران مبتلا به جهش‌های ژنتیکی متفاوت

محققان به تازگی شروع به پیوند جهش‌های ژنتیکی خاص به زیرمجموعه‌های بیماران لوپوس کرده‌اند و به پزشکان این امکان را می‌دهند که درمان‌ها را برای کسانی که بیشترین سود را خواهند داشت، هدف قرار دهند. در جدیدترین پیشرفت، محققان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، در مقاله‌ای جدید، کشف دو مجموعه از بیماران مبتلا به جهش‌های ژنتیکی را گزارش کردند که تقریباً مشابه جهش‌هایی هستند که محققان قبلاً در موش‌ها و رده‌های سلولی مرتبط با خود ایمنی را مشخص کرده بودند. این دو پیوند ژنتیکی در میان ده‌ها جهش هستند که تیم دانشگاه برکلی اخیراً کشف کرده و با لوپوس مرتبط کرده‌اند، در واقع همه در یک ژن که مظنون اصلی را در زیر مجموعه‌ای از بیماران لوپوس تنظیم می‌کند، مرتبط هستند. پروتئین‌هایی به نام گیرنده‌های (TLR) که سلول‌های ایمنی را قادر می سازد DNA و RNA خارجی را تشخیص دهند. به گفته گریگوری بارتون، سرپرست این مطالعه، استاد زیست‌شناسی مولکولی و سلولی دانشگاه برکلی، شناسایی این جهش‌ها می‌تواند به پزشکان کمک کند تا یک درمان شخصی‌سازی شده را برای بیماران مبتلا بهTLR‌های بیش از حد حساس و به ویژه گیرنده‌های TLR7 ارائه دهند. بارتون که همچنین محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز است، گفت: «ما اساساً یک نقشه داریم. "اینطور نیست که همه افراد مبتلا به لوپوس دارای جهش در ژنی باشند که باعث فعال شدن بیش از حد TLRs و TLR7 می‌شود. اما داروهایی وجود دارند که به طور خاص به صورت آنلاین TLR7 را مهار می‌کنند. همانطور که افراد بیشتر و بیشتری را توالی یابی می‌کنیم، شناسایی این بیماران آسان تر می‌‌شود.  ویکتوریا رائل، دانشجوی فارغ التحصیل دانشگاه کالیفرنیا برکلی که به همراه جولیان یانو، یکی از نویسندگان این مقاله هستند، گفت: "این هیجان انگیز است زیرا این دارو به صورت خوراکی در دسترس خواهد بود و اکنون در آزمایشات بالینی قرار دارد." نتایج غربالگری‌های ژنتیکی و جزئیات جهش‌های بیماران در مجله پزشکی nature  منتشر شد.

مطالعه انواع بیماری خودایمنی

بیماری‌های خودایمنی که از آرتریت روماتوئید و بیماری کرون تا اسکلرودرمی و بیماری‌های متعدد تیروئید را شامل می‌شود، ناشی از حملات سیستم ایمنی به سلول‌های خود بدن است که بافت سالم و طبیعی را از بین می‌برد. بسیاری از مطالعات حداقل دو نوع بیماری خودایمنی، لوپوس و پسوریازیس را باTLR ها مرتبط دانسته اند، که بخشی از سیستم ایمنی ذاتی است که در ابتدا مهاجمان خارجی مانند ویروس‌ها و باکتری‌ها را شناسایی می‌کند و خط اول حمله را تحریک می‌کند. به طور معمول، TLR ها با ظرافت تنظیم می‌شوند تا فقط به DNA و RNA خارجی واکنش نشان دهند، اما اگر این تنظیم غیرفعال باشد، می‌توانند به اسیدهای نوکلئیک بدن و پروتئین‌های مرتبط با اسیدهای نوکلئیک واکنش نشان دهند، که بسیار شبیه به پاتوژن‌ها هستند. چیزی که این واکنش خودایمنی را بسیار کشنده می‌کند این است که TLRها دفاع خط دوم بدن را نیز فعال می‌کنند، پاسخ ایمنی تطبیقی قوی تر، سلول‌های T و B، ماکروفاژها و سایر سلول‌ها را بسیج می‌کنند. سپس این سلول‌ها حمله مداومی را انجام می‌دهند که بافت سالم بدن را از بین می‌برد و باعث التهاب مزمن می‌شود.

لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)

برای مثال، شایع ترین شکل، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، در ابتدا با بثورات پوستی مشخص می‌شود. به ویژه، بثورات پروانه ای شکل روی صورت -؛ اما بعداً با آسیب به مفاصل، ماهیچه‌ها، اندام‌ها و پوست، باعث درد و خستگی می‌شود. این علایم بیشتر در زنان دیده می‌شود و اغلب در سال‌های نوجوانی شروع می‌شود. به طور کلی، لوپوس در میان زنان بسیاری از گروه‌های اقلیت قومی و نژادی دو تا سه برابر بیشتر از زنان سفیدپوست شیوع دارد. بارتون گفت: "ما فکر می‌کنیم نحوه عملکرد سیستم این است که اگر اسیدهای نوکلئیک این گیرنده‌ها را پیدا کنند، به احتمال زیاد آنها از یک ویروس هستند. ما فکر می‌کنیم یکی از راه‌هایی که روی این جهش‌ها کار می‌کنند این است که آنها سطوحی از اسیدهای خود نوکلئیک تولید می‌کنند که معمولاً تحریک کننده نیستند.

تنظیم ژنتیکی گیرنده TLR

بارتون و همکاران آزمایشگاهی‌اش در حال بررسی نقش TLRهایی هستند که در لوپوس دارای تنظیم نادرست هستند، و به‌ویژه، یکی از پروتئین‌های اصلی تنظیم‌کننده آن‌ها: پروتئین UNC93B1 یا به اختصار UNC است. چندین سال پیش، تیمی از همکاران فوق دکترا و دانشجویان فارغ التحصیل در آزمایشگاه او بیش از 100 جهش ژنتیکی در ژن UNC را در کشت سلولی غربالگری کردند تا ببینند کدام یک TLRها را بیش از حد تحریک می‌کنند و اهداف خوبی برای مطالعه بیشتر خواهند بود. در حالی که آنها برخی از جزئیات را در مقالات قبلی منتشر کردند، اما لیست کامل را منتشر نکردند زیرا به نظر می‌رسید نکته کمی وجود دارد و تقریباً هیچ داده ای در مورد توالی ژنوم بیماران لوپوس برای مقایسه با جهش‌هایی که TLRها را بیش از حد تحریک می‌کردند در دسترس نبود. اما این در سال‌های اخیر به لطف کاهش هزینه توالی یابی ژنوم،زمان بررسی این جهش ها تغییر کرده است و کار سریعتر پیش می‌رود.

لوپوس در خانواده

رائل و مادلین وایس، دانشجوی کارشناسی، از همان روش غربالگری کشت سلولی برای آزمایش جهش جدید از دختر جوان استفاده کردند و دریافتند که این جهش مشابه اثر سایر جهش‌ها در آن ناحیه از ژن UNC، دارای یک اثر تحریک‌کننده بیش از حد است، با کمال تعجب، بیمار جهش ژنتیکی را تنها در یکی از دو آلل UNC داشت، به این معنی که او یک ژن UNC طبیعی داشت، با این حال هنوز از علائم خودایمنی شدید رنج می‌برد. بارتون و تیمش همچنین با یک خانواده پنج نفره مبتلا به لوپوس ارتباط برقرار کردند. همه آنها دارای جهش در یک آلل UNC در ناحیه دیگری از پروتئین UNC بودند که تیم بارتون قبلاً شناسایی کرده بود. این جهش، هنگامی که در رده‌های سلولی غربالگری شد، TLRهای بیش فعال نیز تولید کرد. ما شک داشتیم که فقط یک کپی از یک ژن برای ایجاد بیماری کافی باشد. تا زمانی که جهش‌های بیماران را در رده‌های سلولی قرار دادیم و متوجه شدیم که آنها امکان کافی برای ایجاد بیماری را دارند."

انتشار فهرست کامل جهش‌های حساسیت TLR

بارتون امیدوار است که با انتشار فهرست کامل جهش‌های حساسیت TLR، پزشکان بتوانند سایر بیماران لوپوس را شناسایی کنند که می‌توانند از داروهای ضد TLR در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی بهره ببرند. یک دارو، M5049 یا Enpatoran، به نظر می‌رسد که با چسباندن به دو گیرنده انسانی، TLR7 و TLR8، کار می‌کند و از اتصال آنها به اسیدهای نوکلئیک جلوگیری می‌کند. رائل، یانو و دیگر اعضای آزمایشگاه بارتون در حال بررسی بیشتر این هستند که چگونه این جهش‌های منحصر به فرد UNC بر نحوه بروز بیماری توسط بیمار تأثیر می‌گذارند. آنها جهش‌های این بیماران را در موش‌ها بازسازی کرده اند تا بتوانند لوپوس انسانی را مدل کنند. با مدل‌های موش، می‌توانید به این فکر کنید که چگونه، با وجود اینکه جهش‌ها در یک پروتئین هستند، مکانیسم‌های مختلف تنظیم TLR از بین می‌روند، کدام سلول‌های ایمنی در نتیجه فعال می‌شوند و چگونه این می‌تواند منجر به تفاوت در علائم شود.

بررسی نقش ژن UNC93B1 در تنظیم TLRها

این آزمایشگاه همچنین در تلاش است تا بفهمد UNC چگونه TLRها را تنظیم می‌کند، که ممکن است با تنظیم تعداد و ترتیب TLRها روی سلول‌های ایمنی مرتبط باشد. TLRهای بیشتر ممکن است فرد را نسبت به تعداد کمی از اسیدهای خود نوکلئیک در گردش در بدن حساس تر کند. بارتون گفت: "UNC93B1 برای رساندن گیرنده‌ها به مکانی که می‌توانند کار کنند، مهم است و حتی برای تنظیم آنها در زمان رسیدن به آنجا نیز مهم است. او امیدوار است که پزشکان این ژن را به فهرست ژن‌های مرتبط با لوپوس اضافه کنند، «بنابراین اگر جهش‌هایی مانند این، حتی یک جهش هتروزیگوت را ببینند، تحقیقات بیشتری را انجام خواهند داد».

پایان مطلب/.