به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، التهاب مزمن 20 درصد از سرطان ها را در سراسر جهان تشکیل می‌دهد. التهاب مزمن مستعد سرطان، مانند پانکراتیت، بیماری التهابی روده (IBD) و هپاتیت، در دهه‌های اخیر افزایش یافته است و نیاز فوری به بهبود استراتژی‌های پیشگیری از سرطان در جمعیت‌های در معرض خطر را برجسته می‌کند. به عنوان مثال، پانکراتیت مزمن با افزایش هشت برابری خطر سرطان پانکراس 5 سال پس از تشخیص همراه است. چندین سلول و فاکتور ایمنی از جمله ماکروفاژهای M2، ماست سل ها، فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF)-β، اینترلوکین 10 (IL-10) و IL-13، برای ترویج سرطان در التهاب مزمن شناسایی شده‌اند. با این حال، مهار این عوامل به تنهایی یا ترکیبی برای جلوگیری از سرطان به دلیل عملکرد اضافی آنها در پیشبرد سرطان، چالش برانگیز است. علاوه بر این، داروهای ضدالتهابی، از جمله دگزامتازون، که می‌توانند با سرکوب گسترده پاسخ‌های ایمنی، خطر ابتلا به سرطان را کاهش دهند، عوارض جانبی شدیدی از جمله انعقاد و بیش فعال‌سازی سیستم ایمنی دارند و استفاده از آنها را به عنوان عوامل پیشگیری از سرطان محدود می‌کنند. برای غلبه بر این چالش‌ها، توسعه عوامل ایمن که می‌توانند از پیشرفت التهاب مزمن جلوگیری کنند و در نتیجه از عواقب سرطان آن جلوگیری کنند، ضروری است.

عملکرد استاتین

مطالعه جدیدی که توسط محققان مرکز سرطان عمومی Mass انجام شد، نشان می‌دهد که استاتین‌ها، داروهای کاهش دهنده کلسترول که معمولاً استفاده می‌شوند ممکن است مسیر خاصی را که در توسعه سرطان ناشی از التهاب مزمن است، مسدود کنند. محققان مکانیسمی را بررسی کردند که توسط آن سموم محیطی باعث شروع التهاب مزمن مستعد سرطان در پوست و پانکراس می‌شوند. علاوه بر این، ما درمان‌های ایمن و مؤثر را برای مسدود کردن این مسیر به منظور سرکوب التهاب مزمن و عواقب سرطانی آن بررسی کردند. محققان بر رده‌های سلولی، مدل‌های حیوانی، نمونه های بافت انسانی و داده های اپیدمیولوژیک تکیه داشت. آزمایشات مبتنی بر سلول این گروه نشان داد که سموم محیطی (مانند قرار گرفتن در معرض آلرژن‌ها و محرک‌های شیمیایی) دو مسیر سیگنالینگ متصل به نام مسیرهای TLR3/4 و TBK1-IRF3 را فعال می‌کنند. این فعال‌سازی منجر به تولید پروتئین اینترلوکین-33 (IL-33) می‌شود که التهاب را در پوست و پانکراس تحریک می‌کند که می‌تواند به توسعه سرطان کمک کند.

IL-33

IL-33 یک سیتوکین آلارمین مشتق از اپیتلیوم است که عضوی از خانواده سیتوکین‌های IL-1 است و با تحریک سلول‌های T helper 2 (Th2) و سلول های لنفوئید ذاتی نوع 2 (ILC2) پاسخ های ایمنی نوع 2 را در التهاب آلرژیک هدایت می‌کند. IL-33 آغازگر مهم التهاب مزمن است. IL-33 با اتصال به گیرنده خود، سرکوبگر تومور زایی 2 (ST2، همچنین به عنوان گیرنده شبه اینترلوکین 1 (IL1RL1) شناخته می‌شود. توسعه یک محیط التهابی مزمن را در بافت‌های تحت فشار و ملتهب ترویج می‌کند. IL-33 و ST2 در بیماری‌های التهابی مزمن، از جمله IBD، پانکراتیت، هپاتیت، و بیماری انسدادی مزمن ریه به شدت بیان می‌شوند. IL-33 نقش پیچیده ای در ایجاد سرطان دارد. القای IL-33 رشد تومور کولون را سرکوب می کند و CD8+ T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را فعال می‌کند تا متاستاز ریه را در موش مهار کند. در مقابل، تنظیم مثبت IL-33 در طول انتقال از التهاب حاد به مزمن، ایجاد یک محیط ایمنی تقویت کننده تومور را آغاز می کند. التهاب مزمن با شناخت ذاتی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) و الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) در بافت‌های آسیب دیده ایجاد می‌شود. سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK)، فاکتور هسته ای-κB (NF-kB) و کیناز 1 (TBK1) مسیرهای اصلی درون سلولی هستند که پس از اتصال به گیرنده های تشخیص الگو (PRR) توسط DAMPs و PAMPs فعال می‌شوند. گیرنده های شبه Toll (TLRs)، گیرنده های شبه ژن I (RIG-I) القایی با اسید رتینوئید (RLRs) و گیرنده های شبه الیگومریزاسیون نوکلئوتیدی (NOD) (NLRs). NF-kB، پروتئین فعال کننده 1 (AP-1)، پروتئین اتصال دهنده به عنصر پاسخ cAMP (CREB)، فاکتور تنظیم کننده اینترفرون 3 (IRF3) و IRF7 از جمله فاکتورهای رونویسی اصلی فعال شده توسط PRR ها هستند که می توانند سیتوکین‌های التهابی پایین دست را تنظیم کنند. چندین مورد از این مسیرهای سیگنالینگ می‌توانند بیان 45،46 IL-33 را القا کنند. RLR ها و سیگنال‌دهی CREB بیان IL-33 را در فیبروبلاست‌های جنینی موش و رده‌های سلولی ماکروفاژ القا می‌کنند. با این حال، مکانیسم القای IL-33 در سلول های اپیتلیال در طول توسعه التهاب مزمن ناشناخته باقی مانده است. هنگامی که محققان کتابخانه‌ای از داروهای تایید شده توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده را غربال کردند، دریافتند که یک استاتین، پیتاواستاتین، به طور موثری بیان IL-33 را با مسدود کردن فعال شدن مسیر سیگنالینگ TBK1-IRF3 سرکوب می‌کند. در موش‌ها، پیتاواستاتین التهاب ناشی از محیط‌زیست را در پوست و لوزالمعده سرکوب کرد و از ایجاد سرطان‌های پانکراس مرتبط با التهاب جلوگیری کرد. در نمونه‌های بافت پانکراس انسانی، IL-33 در نمونه‌های بیماران مبتلا به پانکراتیت مزمن (التهاب) و سرطان پانکراس در مقایسه با بافت طبیعی پانکراس بیش از حد بیان شد. همچنین، در تجزیه و تحلیل داده‌های سوابق الکترونیکی سلامت روی بیش از 200 میلیون نفر در سراسر آمریکای شمالی و اروپا، استفاده از پیتاواستاتین با کاهش چشمگیر خطر پانکراتیت مزمن و سرطان پانکراس مرتبط بود. یافته‌ها نشان داد که مسدود کردن تولید IL-33 با پیتاواستاتین ممکن است یک استراتژی پیشگیرانه ایمن و موثر برای سرکوب التهاب مزمن و توسعه متعاقب آن برخی سرطان ها باشد.

نتیجه گیری

محققان سیگنالینگ TLR3/4-TBK1-IRF3 را به عنوان تنظیم کننده حیاتی بیان IL-33 شناسایی کرده و استاتین را برای سرکوب بیان IL-33 با تنظیم سیگنالینگ TBK1 در التهاب مزمن مستعد سرطان کشف کردمد. سیگنال دهی TLR3/4-TBK1-IRF3 در پوست و التهاب مزمن پانکراس به شدت فعال شد و از بین رفتن IRF3 بیان Il33 را در شرایط in vitro و in vivo مسدود کرد. پیتاواستاتین، که از غربالگری کتابخانه دارویی تایید شده توسط FDA شناسایی شد، TBK1 فسفریله شده متصل به غشاء (p-TBK1) را از طریق مهار مسیر موالونات کاهش داد، که بیان p-IRF3 و IL-33 را سرکوب کرد. بر این اساس، پیتاواستاتین خطر پانکراتیت و PDAC را در موش و انسان کاهش داد. محققان به این نتیجه رسیدند که مسدود کردن محور TBK1-IRF3-IL-33 توسط استاتین یک استراتژی عملی برای جلوگیری از التهاب مزمن و عواقب سرطان آن است.

پایان مطلب./