به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه  Nature Communications، محققان اثرات استاتین‌ها را از طریق مهار اینترلوکین 33 (IL-33) بررسی کردند. این سیتوکین آلارمین مشتق از اپیتلیال، التهاب مزمن را با فعال کردن پاسخ‌های ایمنی نوع 2 مرتبط با اختلالات التهابی مزمن ترویج می‌کند.

پیش زمینه

التهاب مزمن یکی از علل اولیه سرطان در سراسر جهان است و بیماری‌هایی مانند بیماری التهابی روده (IBD)، پانکراتیت و هپاتیت شیوع بیشتری دارند. عوامل ایمونولوژیک و سلول‌هایی مانند ماست سل‌ها، ماکروفاژهای M2، اینترلوکین-10، اینترلوکین-13 و فاکتور رشد تومور بتا (TGF-β) در ایجاد سرطان نقش دارند. مهار مولکول‌های موثر برای پیشگیری از سرطان، با توجه به دخالت آن‌ها در ترویج سرطان، دشوار است. داروهای ضدالتهابی، مانند دگزامتازون، اثرات جانبی جدی دارند و کشف مولکول‌های ایمن برای کاهش واکنش‌های التهابی مزمن و جلوگیری از عوارض سرطان ضروری است. اینترلوکین-33 (IL-33) عضوی از خانواده سیتوکین های IL-1 است که به طور اساسی در هسته سلول های اپیتلیال، اندوتلیال و فیبروبلاست مانند بیان می شود. پس از استرس سلولی، آسیب یا نکروز، IL-33 به سیتوپلاسم آزاد می شود تا نقش اصلی خود را به عنوان آلارمین با اتصال به بخش گیرنده خاص خود، ST2، ایفا کند.  IL-33 آغازگر اولیه التهاب مزمن سرطان‌زا است. IL-33 ممکن است نقش دوگانه‌ای را به عنوان یک سیتوکین پروتومورزا و ضد تومور ایفا کند، که بستگی به بافت تومور و سلولی، سطح بیان، زیست فعالی و ماهیت محیط التهابی دارد.

در مورد مطالعه

بیش از 200 میلیون نفر در سراسر جهان داروهای استاتین را برای سلامت قلب خود مصرف می‌کنند.  استاتین‌ها به کاهش کلسترول لیپوپروتئین کم چگالی LDL  یا کلسترول بد در خون کمک می‌کنند. در مطالعه حاضر، محققان پتانسیل IL-33 و گیرنده آن ST2 را به عنوان اهدافی برای برهم زدن محیط التهابی مزمن مرتبط با اختلالاتی مانند بیماری التهابی روده، بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، هپاتیت و پانکراتیت بررسی کردند. محققان تأثیر اینترلوکین 33 را بر التهاب مزمن در موش بررسی کردند. آن‌ها موش‌های نوع وحشی را در معرض مدل‌های التهابی مزمن، مانند درماتیت و پانکراتیت قرار دادند. آن‌ها 2،4-دینیترو-1-فلوروبنزن موضعی را برای القای درماتیت به حیوانات موش تزریق کردند، در حالی که برای القای پانکراتیت، حیوانات تزریق داخل صفاقی سرولئین در سالین بافر فسفات (PBS) دریافت کردند. هر دو درمان به مدت 22 روز به طول انجامید. این تیم از توالی اسید ریبونوکلئیک (RNA) بر روی کراتینوسیت‌های اپیدرم موش‌های تحت درمان با 2،4-دینیترو-1-فلوروبنزن (dnfb) در مقابل موش‌های تحت درمان با استون و ا سرولئین (کنترل) علیه PBS برای کشف مکانیسم سیگنال دهی که باعث التهاب مزمن مرتبط با IL-33 می‌شود ، استفاده کرد. آن‌ها فعال سازی سیگنالینگ گیرنده 3/4 (TLR3/4)، پروتئین آداپتور آداپتور حاوی دامنه گیرنده Toll/interleukin-1 (TRIF) و پروتئین‌های آداپتور پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی 88 (MyD88) را بررسی کردند. علاوه بر این، محققان بررسی کردند که آیا بیان اینترلوکین-33 در پایین دست سیگنال‌دهی کیناز متصل به TANK 1 (TBK1) و فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون 3 (IRF3) با درمان سلول‌های اپیتلیال با اسید پلی‌اینوزینیک-پلی سیتیدیلیک (پلی (I:C)) و لیپوپلی ساکاریدها (LPS) رخ می‌دهد یا خیر. آن‌ها همچنین موش‌های Irf3 را در معرض شرایط التهابی مزمن قرار دادند. برای یافتن یک مهارکننده IL-33 با مولکول کوچک، محققان کتابخانه دارویی مورد تایید سازمان غذا و دارو (FDA) را با استفاده از تست بیان Il33 مبتنی بر لوسیفراز جستجو کردند. آن‌ها این یافته‌ها را با آزمایش تأثیر پیتاواستاتین بر مسیر TBK1-IRF3 در رده سلولی پانکراس تأیید کردند. این تیم دریافت که پرنیلاسیون با واسطه ژرانیل ژرانیل دی فسفات (GGPP) ممکن است تنظیم TBK1 را هدف قرار دهد، زیرا یک مهارکننده پرنیلاسیون، GGTI-2147، از محلی سازی و فسفوریلاسیون غشای TBK1 جلوگیری می‌کند. آن‌ها همچنین توانایی پیتاواستاتین را در کاهش IL-33 و مهار فرآیندهای التهابی در داخل بدن ارزیابی کردند. آن‌ها DNFB موضعی را به مدت 22 روز روی پوست پشت موش‌ها و پیتاواستاتین را به مدت سه هفته برای بررسی تأثیر آن بر پانکراتیت مزمن تجویز کردند. برای بررسی اثرات تزریق سرولئین روی موش، محققان از مدل سرطان پانکراس مرتبط با پانکراتیت مزمن استفاده کردند. آن‌ها بیان IL-33 و IRF3 را در بین سلول‌های اپیتلیال از 15 نمونه یکسان از پانکراس طبیعی، پانکراتیت و آدنوکارسینوم مجرای پانکراس بررسی کردند. محققان همچنین از یک تکنیک اپیدمیولوژی برای مطالعه تأثیر پیتاواستاتین بر خطر پانکراتیت مزمن و سرطان پانکراس در انسان استفاده کردند. آن‌ها گروه‌های بیماران را از شبکه الماس TriNetX مقایسه کردند که شامل پرونده الکترونیک سلامت بیش از 200 میلیون نفر است.

نتایج مطالعه

این مطالعه نشان داد که تهاجم‌های محیطی مسیر گیرنده (TLR)3/4-TBK1-IRF3 را فعال می‌کند که منجر به القای IL-33 در پوست و پانکراس می‌شود. پیتاواستاتین با مهار جذب و فعال شدن غشای TBK1 از طریق مسیر موالونات، سطح اینترلوکین 33 را به طور قابل توجهی کاهش می‌دهد. پیتاواستاتین به روشی وابسته به IL-33 از پانکراتیت مزمن و عوارض مرتبط با آن محافظت می‌کند. سیگنالینگ TLR3/4 یک تنظیم کننده حیاتی سطح اینترلوکین 33 در طول التهاب مزمن است. استاتین با تعدیل سیگنال دهی TBK1 در التهاب مزمن مستعد سرطان، بیان اینترلوکین 33 را مهار کرد. پیتاواستاتین با مهار مسیر موالونات، کاهش پانکراتیت و آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) در موش‌ها و انسان، فرم متصل به غشاء و فسفریله TBK1 (p-TBK1) را کاهش داد. سیگنال دهی TBK1-IRF3 با واسطه TriF بر سطوح IL-33 تأثیر می‌گذارد، با فسفوریلاسیون بالاتر در پوست تیمار شده با DNFB و پانکراس تیمار شده با سرولئین در مقایسه با گروه شاهد. سیگنال دهی TBK1-IRF3 ژن‌های هدف IRF3، فاکتور نکروز تومور (TNF)، کموکاین اینترفرون-γ پروتئین القایی 10 (CCXL10) و IL-1β را ارتقا می‌دهد. درمان پوست و پانکراس Irf3KO با DNFB و سرولئین باعث کاهش سطح IL-33، جمعیت ماست سل و ضخامت اپیدرم شد. پنج ترکیب کوچک مورد تایید FDA، جذب لومینسانس IL-33/کنترل را به کمتر از 40 درصد کاهش دادند. پیتاواستاتین و زولدرونیک اسید نیز سطح IL-33 ناشی از پلی (I:C) را سرکوب کردند.

نتیجه گیری

این مطالعه نشان داد که استاتین‌ها می‌توانند التهاب مزمن سرطان زا را با مهار مسیر سیگنالینگ TBK1-IRF3-IL-33 کاهش دهند. استاتین‌های لیپوفیلیک یک گزینه پیشگیرانه ایمن و کارآمد هستند. مسیر موالونات سیگنالینگ TBK1-IRF3 را کنترل می‌کند، که ممکن است برای فسفوریلاسیون و فعال سازی ضروری باشد. یافته‌های مطالعه بیشتر نشان می‌دهد که GGPP محلی‌سازی غشایی مولکول‌های سیگنال‌دهنده حیاتی را افزایش می‌دهد. استاتین‌ها خانواده ای امن از داروهای شیمیایی هستند که التهاب مزمن و پیامدهای مرتبط با سرطان را کاهش می‌دهند. آن‌ها ممکن است به طور بالقوه یک درمان جدید برای التهاب مزمن مرتبط با پوست باشند.

پایان مطلب./