به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، نارسایی حاد کبد (ALF) یک مشکل بالینی تهدید کننده زندگی با گزینه‌های درمانی محدود است. تجویز سلول‌های بنیادی مزانشیمی بندناف انسانی (hUC-MSCs) ممکن است یک رویکرد امیدوارکننده برای ALF باشد. این مطالعه با هدف بررسی نقش hUC-MSCs در درمان ALF و مکانیسم‌های زمینه‌ای انجام شد.

آناتومی کبد و سلول درمانی

کبد دارای آناتومی منحصر به فردی است زیرا هم از شریان کبدی و هم از سیاهرگ باب خون دریافت می‌کند. این خونرسانی دوگانه، ساختارها و سلول‌های مختلف کبد را تغذیه می‌کند. گردش خون شریانی و پورتال کبدی به سلول‌های اندوتلیال سینوسی کبد (LSECs) ختم می‌شود که از یک شبکه نازک و متخلخل از مویرگ‌های خاص تشکیل شده و مکمل KCها در سینوس‌های کبدی هستند تا یک سیستم نظارتی جامد را تشکیل دهند. خون در امواج سینوسی با سرعت آهسته جریان می‌یابد، که امکان قرار گرفتن طولانی مدت در معرض آنتی ژن‌های درون سینوس‌ها را فراهم می‌کند. این امر شناسایی و مدیریت آنتی ژن‌ها توسط سلول‌های ایمنی و غیر ایمنی را تسهیل می‌کند. ورید پورتال اکثر خون رسانی به کبد را تامین می‌کند.  ورید پورتال علاوه بر غنی بودن از مواد مغذی، دارای مولکول‌های بیماری زا مانند لیپوپلی ساکارید (LPS) نیز می باشد. هنگامی که اپیتلیال روده آسیب یا نارسایی دارد، می‌تواند منجر به ورود عفونت به جریان خون شود. سپس، این عفونت‌ها می‌توانند از ورید باب به کبد بروند و اندام‌های ایمنی معمولی مانند طحال و غدد لنفاوی را دور بزنند. سلول‌های بنیادی نوعی سلول با قابلیت خودتکثیر، تکثیر بالا و قابلیت تمایز چندگانه هستند که می‌توانند اثرات درمانی به روش‌های مختلفی مانند تعدیل ایمنی و ترمیم بافت داشته باشند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) در تحقیقات درمانی به دلیل منابع وسیع، ایمنی زایی کم و عدم محدودیت‌های اخلاقی به طور گسترده در بیماری‌ها استفاده می‌شوند. مطالعات قبلی نشان داده است که سلول‌های بنیادی مزانشیمی ALF را با تمایز به سلول‌های شبه هپاتوسیت (HLC)، تنظیم سلول‌های ایمنی و ترشح فاکتورهای درمانی، را درمان می‌کنند. اگرچه سلول‌های بنیادی مزانشیمی در درمان ALF موثر هستند، اما کاربرد MSCها در ALF نیاز به مطالعه بیشتر و بهینه سازی دارد.

نارسایی حاد کبد (ALF)

نارسایی حاد کبد (ALF) یک سندرم بالینی کشنده با میزان مرگ و میر بالا است. با وجود عدم وجود بیماری مزمن کبدی، با بدتر شدن شدید عملکرد کبد در مدت کوتاهی مشخص می‌شود. پیوند کبد مؤثرترین گزینه درمانی است که نتایج بهتری را برای بیماران مبتلا به ALF فراهم می‌کند. با این حال، کاربرد گسترده پیوند کبد به دلیل کمبود اندام دهنده و هزینه های پزشکی بالا محدود شده است. بنابراین، رویکردهای درمانی جدید برای ALF به شدت مورد نیاز است. ALF زمانی رخ می‌دهد که میزان و میزان مرگ سلول‌های کبدی از ظرفیت کبد برای ترمیم بیشتر شود. مرگ گسترده سلول‌های کبدی در طول پیشرفت ALF منجر به فعال شدن سلول‌های ایمنی ذاتی می‌شود که منجر به تولید انبوه سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها می‌شود. سرریز حاصل از این واسطه های التهابی باعث ایجاد سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) می‌شود. مرگ عظیم سلول‌های کبدی و اختلال در پاسخ‌های ایمنی و التهابی ویژگی‌های متمایز کننده ای هستند که از توسعه ALF حمایت می‌کنند. حدس زده شده است که اقدامات مهار مرگ سلولی و طوفان التهابی می‌تواند از پیشرفت ALF جلوگیری کند و در نتیجه به عنوان پلی برای پیوند کبد عمل کند. آپوپتوز مدلی از مرگ سلولی است که در نهایت منجر به ALF می‌شود. کاسپازها جزء مرکزی دستگاه مسئول آپوپتوز سلولی هستند. سیگنال‌های خاص در سلول‌های آپوپتوز، کاسپاز آغازگر را تحریک می‌کنند که سپس فعال شدن کاسپازهای اجرایی مسیرهای آپوپتوز می‌شود.

سیستم ایمنی بافت کبد

سلول‌های کوپفر، ماکروفاژهای خاص بافت موجود در کبد، 20 تا 25 درصد از تعداد کل سلول‌های غیر پارانشیمی کبد را تشکیل می‌دهند و اهمیت قابل توجهی در ایمنی ذاتی دارند. ماکروفاژها بسیار پلاستیکی و سازگار هستند. به طور سنتی، ماکروفاژها از نظر عملکردی به دو فنوتیپ طبقه‌بندی می‌شوند: ماکروفاژهای پیش التهابی (M1) و ماکروفاژهای ضد التهابی (M2).6 در طول مراحل مختلف ALF، ماکروفاژهای کبدی تحت تغییرات فنوتیپی و عملکردی قرار می‌گیرند تا آسیب را تشدید کنند یا به بهبود بافت کمک کنند. فرآیند دگرگونی عملکردی ماکروفاژ به عنوان پلاریزاسیون شناخته می‌شود. 7 در طول مراحل شروع و انتشار ALF، ماکروفاژها تحریک می شوند و به دلیل محرک آسیب به فنوتیپ M1 پیش التهابی تغییر می کنند که منجر به آزاد شدن سایتوکاین های التهابی و کموکاین ها می شود که پیش التهابی را تقویت می کنند. سیگنال می‌دهد و مونوسیت‌های مشتق از مغز استخوان را به کبد جذب می‌کند تا مخزن ماکروفاژها را گسترش دهد.

مواد و روش‌ها

یک مدل موشی از ALF توسط لیپوپلی ساکارید و تجویز دی گالاکتوزامین القا شد. اثرات درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی hUC-MSC با ارزیابی فعالیت آنزیم سرم، ظاهر بافت‌شناسی و آپوپتوز سلولی در بافت‌های کبدی ارزیابی شد. در ادامه میزان آپوپتوز در سلول‌های AML12 آنالیز شد. سطوح سیتوکین‌های التهابی و فنوتیپ سلول‌های RAW264.7 در کشت همزمان با سلول‌های بنیادی مزانشیمی hUC-MSC شناسایی شد. در آخر نیز مسیر سیگنالینگ C-Jun N ترمینال کیناز / فاکتور هسته ای-کاپا B مورد مطالعه قرار گرفت.

نتایج بدست آمده

درمان hUC-MSCs سطوح سرمی آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز ، آسیب پاتولوژیک،آپوپتوز هپاتوسیت و مرگ و میر را در داخل بدن را کاهش داد. همینطور کشت مشترک hUC-MSCs سرعت آپوپتوز سلول‌های AML12 را در شرایط آزمایشگاهی کاهش داد. علاوه بر این، سلول‌های RAW264.7 تحریک‌شده با لیپوپلی‌ساکارید سطوح بالاتری از فاکتور نکروز تومور-α، اینترلوکین-6، و اینترلوکین-1β داشتند و سلول‌های CD86 مثبت بیشتری را نشان دادند، در حالی که کشت مشترک hUC-MSCs سطوح این سه فاکتور التهابی را کاهش داد. نکته مهمتر اینکه درمان با  hUC-MSCs سبب فعال شدن کیناز  Jun و فاکتور p-هسته ای کاپا B در در بافت‌های کبدی شد. علاوه بر این hUC-MSCs  در سلول‌های AML12 و RAW264.7 که با آنها کشت داده شده بودند فعالیت این آنزیم‌ها را مهار کرد.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، hUC-MSCها می‌توانند ALF را با مهار آپوپتوز هپاتوسیت و تنظیم پلاریزاسیون ماکروفاژها کاهش دهند و بنابراین، سلول درمانی مبتنی بر hUC-MSC ممکن است به عنوان یک گزینه جایگزین برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی عمل کند.

پایان مطلب/.