یادداشت
یک کشف ژنتیکی راز بیماریی التهابی را آشکار میکند
نتایج بررسیها نشان داد که یک مجموعه ژنی، بیماری التهابی ماکروفاژها را از طریق ETS2 هدایت میکند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماریهای التهابی یا التهاب به پاسخ طبیعی سیستم ایمنی بدن در برابر آسیب یا بیماری و یک مکانیسم دفاعی در بدن گفته میشودمیشمیشو. بنابراین می توان گفت که التهاب نوعی مکانیسم دفاعی در بدن است که در اثر وارد شدن محرکی مضر به بدن ایجاد میگردد. در یک مطالعه که به تازگی در مجله Nature منتشر شده، یک تیم از محققان هاهاپلوتایپ بین ژنتیکی موجود در بازوی طولانی کروموزوم 21 را بررسی کردند. این هاهاپلوتایپ ارتباط مستقل با بیماریهای التهابی مانند آرتریت تاکایاسو، اسپوندیلیت آنکیلوزان، بیماری التهابی روده و کلانژیت اسکلروزان اولیه دارد. محققان یک تجزیه و تحلیل ژنومی عملکردی را برای درک بهتر مکانیسم بیماریهای التهابی انجام دادند.
پیش زمینه
اختلالات التهابی و خودایمنی حدود 5 درصد از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار داده و بسیار ناهمگن میباشند، همچنین قسمتهاهای مختلف بدن را تحت تأثیر قرار میدهند. کمبود درمانهای مؤثر برای درمان بیماریهای التهابی مانند بیماریهای التهابی روده، لوپوس و پسوریازیس وجود دارد و کمتر از 10 درصد از داروهایی که تحت آزمایشهای بالینی قرار میگیرند، برای استفاده تأیید شدهاند. درک ناکافی از مکانیسمهای بیماریهای التهابی، علت اصلی کارآیی پایین درمانهای بیماریهای التهابی است. با این حال، پیشرفت در ژنتیک و نقشه برداری از جایگاههای متعدد، راهی برای بررسی جایگاههایی است که مستقیماً با پاتوژنز بیماری مرتبط هستند. شناسایی مسیرهای دخیل در این مکانهای ژنتیکی فرصتهایی را برای توسعه داروهایی که به طور خاص این مسیرها را هدف قرار میدهند، ارائه میدهد.
در مورد مطالعه
در مطالعه حاضر، محققان مکانیسمهای مشترک بیماری را بررسی کردند و با هدف شناسایی انواع ژنتیکی که استعداد ابتلا به بیماریهای التهابی متعدد را تعیین میکردند، انجام شد. آنها منطقه بین ژنی موجود در موقعیت 22 بازوی بلند (q) کروموزوم 21 (chr21q22) را شناسایی کردند که هاهاپلوتایپی است که استعداد ابتلا به پنج بیماری التهابی را تعیین میکند. آنها یک تجزیه و تحلیل محلی سازی مشترک انجام دادند تا آزمایش کنند که آیا مکانیسم بیماری در بین پنج بیماری مشترک است یا خیر. آنها فرض کردند که از آنجایی که هر پنج بیماری التهابی با واسطه ایمنی هستند، منبع chr21q22 در عملکرد ایمنی نقش دارد. این مطالعه از توالییابی ایمونوپسیت کروماتین برای شناسایی پروموترها و تقویتکنندههای فعال بر اساس این فرضیه که جایگاه chr21q22 عملکرد تقویتکننده دیستال در مکانیسمهای ایمنی دارد، استفاده کرد. محققان با استفاده از ترکیبی از دادههای منبع کمی بیان مونوسیت انسانی و گرفتن پروموتر Hi-C، ژنهای متعددی را در نزدیکی مکان chr21q22 اسکن کردند تا مشخص کنند کدام ژن توسط تقویتکننده در chr21q22 تنظیم میشود. سپس سیستم CRISPR/Cas9 برای تأیید نقش سببی ژن شناسایی شده مورد استفاده قرار گرفت. برای این کار، محققان به طور انتخابی منطقه تقویتکننده را در مونوسیتهای انسانی با استفاده از CRISPR/Cas9 حذف کردند و سپس این مونوسیتهای تغییر یافته را با لیگاندهای التهابی مانند پروستاگلاندین E2 و فاکتور نکروز تومور(TGF) ، که به ترتیب لیپیدهای پیشالتهابی و سیتوکین هستند، و یک آگونیست برای گیرندهاهای شبیه به Toll کشت دادند. (Pam3CSK4). سطح بیان اسید ریبونوکلئیک پیام رسان (mRNA) تمام ژنهای کاندید سپس اندازه گیری شد تا مشخص شود کدام ژن توسط حذف تقویت کننده در chr21q22 تحت تاثیر قرار گرفته است. سپس دادههای حاصل از یک مطالعه ارتباط ژنومیدر مورد بیماری التهابی روده برای تعیین نوع علت تقویتکننده استفاده شد. سطوح بالای عدم تعادل پیوندی بین پلیمورفیسمهای منتخب تک نوکلئوتیدی، شناسایی نوع علّی تقویتکننده را به چالش میکشد. بنابراین، سنجش گسترده گزارشگر موازی به غربالگری تعداد زیادی از توالیهای کوتاه اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) برای آزمایش فعالیت تقویتکننده کمک کرد.
نتایج مطالعه
این مطالعه نشان داد که ناحیه بین ژنی در chr21q22 پروتوآنکوژن 2 ویژه تبدیل اریتروبلاست (ETS2) را افزایش میدهد که به طور مرکزی ماکروفاژهای التهابی را در انسان تنظیم میکند. بافتهای بیمار به طور برجسته ژنهای تنظیم شده توسط پروتئین ETS2 را بیان میکنند. (پروتئین C-ETS2 پروتئینی است که توسط ژن ETS2 کدگذاری میشود. پروتئین کدگذاری شده توسط این ژن به خانواده فاکتورهای رونویسی ETS تعلق دارد. مشخص شده است که نقش کلیدی در ایجاد بیماری التهابی روده دارد.) این ژنها همچنین در دادههای مطالعه انجمن گسترده ژنوم (GWAS) برای بیماری التهابی روده نسبت به سایر مسیرها غنی تر بودند. علاوه بر این، هنگامیکه ETS2 بیش از حد در ماکروفاژها بیان شد، حالت التهابی که در پنج بیماری التهابی مرتبط با منبع chr21q22 مشاهده میشود، دوباره برقرار شد و اهداف دارویی مختلف، مانند اینترلوکین 23 (IL-23) و فاکتور نکروز تومور، تنظیم مثبت شدند. هدف محققان همچنین شناسایی روشهای درمانی بالقوه برای بیماریهای التهابی بود. یکی از این موارد استفاده از پروتئین کیناز کیناز فعال شده با میتوژن یا مهارکنندههای MEK برای مسدود کردن سیگنال دهی ETS2 بود که می تواند چندین سایتوکاین را هدف قرار دهد. ( پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK یا MAP کیناز) نوعی پروتئین کیناز است که مخصوص آمینو اسیدهای سرین و ترئونین (یک پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین) است. MAPKها در هدایت پاسخهای سلولی به مجموعه متنوعی از محرکها، مانند میتوژنها، استرس اسمزی، شوک حرارتی و سایتوکاینهای پیش التهابی نقش دارند. آنها عملکردهای سلولی از جمله تکثیر، بیان ژن، تمایز، میتوز، بقای سلولی و آپوپتوز را تنظیم میکنند) با این حال، این روش میتواند عوارض جانبی متعددی داشته باشد زیرا MEK نیز نقشهای مختلفی را در بافتهای دیگر ایفا میکند. بنابراین، محققان بر این باورند که استفاده از مولکولهای کایمرای هدفگیری پروتئولیز یا PROTACs برای هدف قرار دادن پروتئین ETS2 به طور مستقیم یا انتخابی که مهارکنندههای MEK را با استفاده از ترکیبات آنتیبادی-دارو به ماکروفاژها تحویل میدهد، میتواند عوارض جانبی را دور زده و با موفقیت التهاب مبتنی بر ETS2 را مسدود کند.( پروتئولیز که کیمرا را هدف قرار میدهد (PROTACs) ، یک مولکول چند عملکردی است که از دو دومین فعال و یک دومین پیوند دهنده تشکیل شده است که قادر به حذف پروتئینهای ناخواسته خاص است. PROTACs به جای اینکه به عنوان یک مهارکننده آنزیم معمولی عمل کند، با القای پروتئولیز انتخابی درون سلولی عمل میکند.)
نتیجه گیری
به طور کلی، یافتهها این مطالعه گزارش کردند که ژن ETS2 توسط ناحیه بین ژنی در chr21q22، که در پنج بیماری التهابی دخیل است، تقویت شده است. روشهایی برای هدف قرار دادن مستقیم پروتئین ETS2 یا مهار انتخابی سیگنالدهی ETS2 در ماکروفاژها میتواند روشهای درمانی بالقوه برای بیماریهای التهابی باشد.
پایان مطلب./