به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، عوامل ارثی بیش از  60 درصد از همه موارد کم‌شنوایی و ناشنوایی در کودکان را تشکیل می‌دهند. ناشنوایی اتوزومال مغلوب 9 یا  DFNB9 ، نوعی ناشنوایی است که از یک جهش ژنتیکی به ارث رسیده از هر دوی والدین ناشی می‌شود. این وضعیت ژنتیکی ناشی از جهش در ژنی موسوم به اوتوفرلین یا OTOF است که از تولید پروتئین اوتوفرلین فعال جلوگیری می‌کند. این پروتئین نقشی کلیدی در انتقال سیگنال‌های صوتی از گوش به مغز دارد. حال در یک مطالعه که  اخیرا در نشریه Nature Medicine منتشر شده،  محققان ایمنی و اثربخشی درمان با ویروس آدنو مرتبط با دو گوش 1 (AAV1) - اتوفرلین انسانی (hOTOF) را در پنج کودک مبتلا به ناشنوایی اتوزومال مغلوب 9 (DFNB9) ارزیابی کردند.

پیش زمینه

میلیون‌ها‌ها نفر در سراسر جهان به دلیل ناهنجاری‌های ژن OTOF که باعث ایجاد DFNB9 می‌شمی‌شود، از کم شنوایی رنج می‌برند. ژن درمانی یک گزینه درمانی مناسب برای ناشنوایی ارثی است. پژوهشگران از یک ویروس مرتبط با آدنو (AAV) حاوی شکل اصلاح شده ژن OTOF انسانی برای توسعه این روش ژن‌درمانی جدید استفاده کردند. تحقیقات نشان می‌دهد که ژن درمانی یک طرفه AAV1-hOTOF بی خطر است و با مزایای عملکردی مرتبط است. ترمیم شنوایی دو طرفه ممکن است مزایای دیگری مانند بهبود درک گفتار و محلی‌سازی منبع صدا داشته باشد. با این حال، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده از قبل موجود علیه AAV می‌توانند از عفونت ناشی از ناقل AAV در سلول‌ها و بافت‌های هدف جلوگیری کنند که منجر به سمیت ایمنی و محدود کردن تحویل مجدد می‌شود.

درباره مطالعه

مطالعه حاضر بررسی کرد که آیا ژن درمانی دو گوش AAV1-hOTOF در بیماران DFNB9 ایمن و موثر است یا خیر. محققان 316 داوطلب را برای واجد شرایط بودن ارزیابی کردند که از این میان پنج فرد کودک (سه پسر و دو دختر) دارای اختلال شنوایی مادرزادی در هر دو گوش ناشی از جهش‌های ژن OTOF دو آللی بودند که بین 14 جولای و 15 نوامبر 2023 ثبت نام کردند. شرکت کنندگان دارای جهش‌های ژن OTOF و پاسخ شنوایی ساقه مغز (ABR) ≥65 دسی بل در هر دو گوش بودند. معیارهای خروج شامل داشتن نسبت آنتی بادی‌های خنثی کننده به AAV1> 1:2000، بیماری گوش از قبل موجود، سابقه سوء مصرف مواد، نقص ایمنی پیچیده یا پیوند اعضا، سابقه اختلالات عصبی یا روانپزشکی، و سابقه پرتودرمانی و شیمی‌درمانی بود. در طول یک بار جراحی، محققان 1.50 × 1012 ژنوم ناقل (vg) AAV1-hOTOF را از طریق پنجره گرد گوش به حلزون دو طرفه بیمار تزریق کردند. در مقایسه با تزریق یک طرفه، تزریق دوطرفه زمان عمل را دو برابر افزایش داد. آن‌ها سه بیمار اول را در 26 هفته و دو نفر باقی مانده را به مدت 13 هفته ارزیابی کردند. پیامد اولیه سمیت محدود کننده دوز پس از شش هفته بود، در حالی که نقاط پایانی ثانویه ایمنی (عوارض جانبی) و اثربخشی (عملکرد شنوایی و ادراک گفتار) بود. این مطالعه مزایای اضافی گوش درمانی دوطرفه را برای بیماران DFNB9 در محیط‌های با صدای بلند و محلی‌سازی منبع صدا بررسی کرد. درجه سمیت با استفاده از معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه پنجم (CTCAE V5.0) تعیین شد. آزمایش‌هایی، از جمله پاسخ‌های حالت پایدار شنوایی (ASSR)، پاسخ شنوایی ساقه مغز(ABR)، گسیل‌ها‌های صوتی اعوجاجی گوش (DPOAE)، عملکرد شنوایی، محلی‌سازی منبع صدا و ادراک گفتار را ارزیابی کردند. محققان مقیاس یکپارچه سازی شنیداری معنی دار (MAIS) یا IT-MAIS، دسته بندی عملکرد شنیداری (CAP) و مقیاس استفاده معنادار از گفتار (MUSS) را تجزیه و تحلیل کردند. آن‌ها ادراک گفتار را با استفاده از رتبه‌بندی هوشمندی گفتار (SIR) و توانایی محلی‌سازی مبدا صدا با استفاده از مقیاس فضایی و سایر کیفیت‌های شنوایی برای والدین (SSQ-P) ارزیابی کردند. محققان دگزامتازون را به صورت داخل وریدی به مدت هشت روز، سه روز قبل از تزریق دوطرفه AAV1-hOTOF برای کاهش التهاب، تزریق کردند. آن‌ها ساختار گوش را با استفاده از توموگرافی کامپیوتری (CT) و تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) مورد مطالعه قرار دادند. آن‌ها یافته‌ها‌های توالی یابی سانگر را تجزیه و تحلیل کردند و انواع OTOF را نیز تفسیر کردند. آن‌ها توالی یابی کل اگزوم را برای تعیین ژنوتیپ نمونه‌ها انجام دادند. سپس برای اندازه گیری تیتر آنتی بادی خنثی کننده ضد AAV1 از شرکت کنندگان نمونه خون گرفتند. پاسخ نقطه ایمونوسوربنت متصل به آنزیم اینترفرون گاما (IFN-γ) (ELISpot) به AAV1 پاسخ سلول‌های T در گردش خون را نشان داد.

نتایج مطالعه

شرکت کنندگان واکنش‌های سمیت محدود کننده دوز یا عوارض جانبی جدی نداشتند. محققان 36 عارضه نامطلوب، درجه 1 یا 2 را یافتند که شایع ترین آن‌ها افزایش تعداد لنفوسیت‌ها (6 از 36) و سطح کلسترول (6 از 36) بود. آن‌ها متوجه آناتومی منظم گوش بعد از تزریق شدند. تمام بیماران ترمیم شنوایی دوطرفه دریافت کردند. در ابتدا، میانگین برش ABR برای گوش راست (چپ) از 95 دسی بل فراتر رفت. در هفته 26 ، قطع به 58 دسی بل (58 دسی بل) در بیمار اول ، 75 دسی بل (85 دسی بل) در بیمار دوم ، 55 دسی بل (50 دسی بل) در بیمار سوم ، 75 دسی بل (78 دسی بل) در بیمار چهارم و 63 دسی بل (63 دسی بل) در بیمار پنجم بازگرداند. پس از 13 هفته درمان، میانگین آستانه‌ها‌‌های ABR در پنج بیمار دریافت کننده درمان دو گوش 69 دسی بل بود. در پنج بیمار تحت درمان یک طرفه، آن‌ها بیش از 64 دسی بل بودند. میانگین آستانه‌ها‌‌های ASSR برای بیماران ژن درمانی دوطرفه 60 دسی بل و برای بیماران یک طرفه تحت درمان با 1.50 × 1012 vg AAV1-hOTOF 67 دسی بل بود. هر پنج بیمار ادراک گفتار و توانایی محلی سازی منابع صدا را بازسازی کردند. این تیم دریافت که نمرات MAIS، IT-MAIS، CAP یا MUSS در همه بیماران بهبود یافته است. شش هفته پس از درمان، همه بیماران آنتی بادی‌های خنثی کننده AAV1 ایجاد کردند. تیتر آنتی بادی خنثی کننده در بین گیرندگان ژن درمانی دوطرفه 1:1215 بود و در بین دریافت کنندگان دوز یک طرفه، تیترها بین 1:135-1:3645 بود. یافته‌ها نشان داد که گروه تزریق دو طرفه آنتی بادی‌های خنثی کننده بیشتری داشتند. یک هفته پس از درمان، آزمایش خون هیچ بیمار برای ناقل اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) مثبت نشد. شش هفته پس از ژن درمانی دو گوش AAV1-hOTOF، پاسخ IFN-γ ELISpot به استخرهای پپتیدی کپسید AAV1 منفی بود.

نتیجه گیری

بر اساس یافته‌های این مطالعه، ژن درمانی دو گوش AAV1-hOTOF برای بیماران DFNB9 امکان پذیر، ایمن و موثر است. نتایج مطالعه گزینه‌ها‌های درمانی را گسترش می‌دهد و ژن درمانی برای ناشنوایی ارثی ناشی از ژن‌های مختلف را تشویق می‌کند.

پایان مطلب./