به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، زوال عقل فرونتوتمپورال یک بیماری مغزی در حال حاضر غیرقابل درمان است که باعث از دست دادن حافظه، اختلالات گفتاری و تغییر در شخصیت می شود. در 12-5 درصد موارد، کاهش پروگرانولین باعث شروع بیماری می‌شود. از دست دادن این پروتئین منجر به کمبود در تجزیه پروتئین و در نتیجه رسوب پروتئین‌های سمی نامحلول می‌شود. این منجر به التهاب مغز، مرگ نورون‌ها و اختلالات عملکردی گسترده سیستم عصبی مرکزی می‌شود. زوال عقل فرونتوتمپورال در 40 درصد موارد به ارث می‌رسد: ناقلان جهش ژنتیکی مربوطه ناگزیر به این بیماری مبتلا می‌شوند. محققان دانشکده پزشکی LMU و مرکز آلمانی بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (DZNE) که با همکاری نزدیک با Denali Therapeutics در سانفرانسیسکو کار می‌کنند، اکنون یک رویکرد درمانی ایجاد کرده‌اند که جایگزینی پروتئین از دست رفته در مغز را ممکن می‌سازد. آنها نتایج خود را در مجله Science Translational Medicine منتشر کرده اند.

بیماری زوال فرونتوتمپورال

زوال فرونتوتمپورال یک نوع ناشایع زوال عقل است که باعث بروز مشکلاتی در رفتار و زبان می‌شود. زوال نام مشکلات توانایی‌های ذهنی است که در اثر تغییرات تدریجی و آسیب در مغز ایجاد می‌شود. زوال عقل فرونتومپورال قسمت جلویی و کناره‌های مغز (لوب‌های پیشانی و تمپورال) را درگیر می‌کند. زوال عقل بیشتر افراد بالای 65 سال را تحت تاثیر قرار می‌دهد، اما زوال عقل فرونتومپورال معمولا در سنین پایین تر شروع می‌شود. بیشتر موارد در افراد 45 تا 65 ساله تشخیص داده می‌شود، اگرچه می‌تواند افراد جوان تر یا مسن تر را نیز تحت تاثیر قرار دهد. مانند سایر انواع زوال عقل، زوال عقل فرونتوتمپورال به آرامی رشد می‌کند و به تدریج در طی چندین سال بدتر می‌شود.

برتری رویکرد جدید بر رویکردهای درمانی موجود

ناکافی بودن پروگرانولین (PGRN) یک عامل خطر اصلی برای دژنراسیون لوبار فرونتومپورال است. چندین استراتژی درمانی برای بازگرداندن PGRN در CNS، از جمله ژن درمانی، در حال توسعه بالینی هستند. با این حال، محدودیت رویکردهای ژن درمانی فعلی با هدف کاهش آسیب شناسی های مرتبط با FTLD ممکن است قرار گرفتن در معرض مغز و توزیع زیستی ناکارآمد آنها باشد. بنابراین ما یک ویروس مرتبط با آدنو (AAV) ایجاد کردیم که کبد (L) را هدف قرار می دهد. این استراتژی درمانی از مشکلات بالقوه ایمنی و توزیع زیستی AAVهای تجویز شده توسط CNS جلوگیری می‌کند و غلظت پایدار PGRN را پس از یک دوز واحد در مغز حفظ می‌کند. درمان AAV(L):bPGRN چندین آسیب شناسی مرتبط با FTLD-GRN از جمله نقص عملکرد حرکتی شدید، فسفوریلاسیون نابجا TDP-43، تخریب پروتئین ناکارآمد، متابولیسم لیپید، گلیوز، و تخریب عصبی در مغز را کاهش داد. قابلیت ترجمه پذیری یافته های ما در یک مدل آزمایشگاهی با استفاده از میکروگلیاهای مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSC) فاقد PGRN و TMEM106B و نورون‌های مشتق از hiPSC از نوع طبیعی مورد آزمایش قرار گرفت.

چالش بررسی شده در مطالعه

ترمیم پروگرانولین مغز نویدبخش درمان دژنراسیون لوبار فرونتومپورال با جهش‌های از دست دادن عملکرد GRN (FTLD-GRN) است. با این حال، ارائه داروها به مغز همچنان یک چالش است. در اینجا، رایش و همکاران. یک ناقل ویروس مرتبط با آدنو (AAV) برای بیان پایدار یک نوع نافذ مغزی پروگرانولین انسانی در کبد ایجاد کرد. با استفاده از دو مدل موشی FTLD-GRN، نویسندگان نشان می‌دهند که یک تزریق داخل وریدی منفرد از این AAV غلظت پروگرانولین پایدار را تا 31 هفته در مغز به دست می‌آورد و می‌تواند آسیب‌شناسی‌های مختلف مرتبط با FTLD-GRN را نجات دهد و پتانسیل انتقالی این رویکرد را برجسته می‌کند.

شیوه مطالعاتی

دکتر Anja Capell، دانشمند ارشد در مرکز زیست پزشکی LMU و یکی از نویسندگان اصلی مقاله توضیح می دهد: "ما پروگرانولین را در ژنوم یک ویروس وارد کردیم." سپس، تیم، ویروس‌های اصلاح شده را به جریان خون مدل‌های موش تزریق کردند. این ویروس سلول‌های کبدی را هدف قرار می‌دهد که سپس پروگرانولین را در مقادیر زیاد تولید کرده و آن را در خون آزاد می‌کند. به این ترتیب، این رویکرد از تزریق مستقیم ویروس‌ها به مغز با خطر عوارض جانبی عمده جلوگیری می‌کند. برای اینکه این راه حل محیطی کار کند، محققان مجبور شدند از ترفندی برای عبور از سد خونی مغزی استفاده کنند که معمولاً تبادل مولکول‌های زیستی بین خون و مغز را مسدود می‌کند. به اصطلاح شاتل مغزی که توسط Denali Therapeutics ساخته شده است، امکان حمل و نقل بسیار مؤثر را از طریق این مانع فراهم می‌کند.

کاهش شدید علائم در مدل موش

پروفسور Dominik Paquet از مؤسسه تحقیقات سکته مغزی و دمانس (ISD)، یکی دیگر از نویسندگان اصلی و عضو گروه برتری SyNergy می گوید: «پس از یک بار تجویز ویروس، بررسی کردیم که آیا علائم کاهش یافته است یا خیر. نتایج نشان داد که نقص در تجزیه پروتئین، رسوب پروتئین‌های سمی نامحلول، التهاب مغز، اختلالات حرکتی و مرگ نورون‌ها به شدت کاهش یافته است. به عنوان گام بعدی، ما در مدل‌های سلول‌های بنیادی بررسی کردیم که آیا این رویکرد می‌تواند به انسان منتقل شود یا خیر. در اینجا نیز کاهش قابل توجهی در علائم بیماری مشاهده شد.

یک راه جایگزین قابل درمان

با استفاده از این رویکرد، محققان توانستند نشان دهند که اشکال زوال عقل فرونتومپورال که بر اساس از دست دادن نسبی پروگرانولین است، در آزمایش‌های پیش بالینی با استفاده از یک درمان جایگزین قابل درمان هستند. چنین مطالعات چند رشته ای جامع فقط در یک تیم امکان پذیر است. در عین حال، این مطالعه همچنین اهمیت تشدید همکاری ما با شرکت‌های پیشرو بیوتکنولوژی را نشان می‌دهد تا بتوانیم تحقیقات خود را با بیشترین سرعت ممکن به نفع بیماران به عمل بالینی برسانیم.

پایان مطلب/.