به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مطالعه بزرگ توسط محققان در مرکز Stanford Medicine نشان داده است که خطر سرطان‌های ثانویه خون پس از سلول درمانی CAR-T، که یک ایمنی درمانی سرطان مبتنی بر سلول است که در سال 2017 به عنوان درمانی برای سرطان‌های خون غیرقابل درمان در صحنه معرفی شد، علارغم هشدار سازمان غذا و دارو آمریکا (FDA) مبنی بر وجود آن بسیار کم است. در واقع در نوامبر 2023، FDA هشداری درباره خطر سرطان‌های ثانویه، به ویژه سرطان‌های خون، که ممکن است با سلول درمانی CAR-T مرتبط باشد، صادر کرد. پیش از این هشدار، موجی از نگرانی‌ها در پی گزارش‌هایی مبنی بر تشخیص بیماران مبتلا به سرطان‌های سلول T غیرمرتبط با سرطانی بود که تحت درمان قرار گرفته بودند.

درباره مطالعه

با وجود تصورات پیشین، در این مطالعه که شامل بیش از 700 بیمار تحت درمان در مرکز مراقبت‌های بهداشتی استانفورد بود، نشان داد که این خطر  بسیار کم  و در حدود 6.5 درصد، در سه سال پس از درمان است. تنها یک مورد سرطان سلول T ثانویه کشنده، محققان دریافتند که احتمالا به دلیل سرکوب سیستم ایمنی ناشی از درمان با سلول‌های CAR-T  و نه سلول‌های CAR-T،  می‌باشد.در واقع سیستم ایمنی ضعیف به سلول‌های سرطانی از قبل موجود، اما قبلاً شناسایی نشده، اجازه می‌دهد تا به طور انفجاری در بیمار رشد کنند. پروفسور اش علیزاده، دکترای پزشکی گفت: " ما می‌خواستیم این یک مورد نادر را درک کنیم، بنابراین تمام بیماران تحت درمان با سلول درمانی CAR-T در استنفورد را با وسعت وسیع آنالیز کردیم و این مورد واحد را با عمق فوق العاده مورد مطالعه قرار دادیم. ما سطوح پروتئین، توالی‌های RNA و DNA را از سلول‌های منفرد در چندین بافت و نقاط زمانی مقایسه کردیم تا مشخص کنیم که درمان لنفوم را به این بیمار وارد نمی‌کند، و در عوض در بدن آن‌ها لنفوم در سطوح بسیار پایین وجود دارد." نتایج این مطالعه ممکن است برخی از نگرانی‌های ناشی از هشدار جعبه سیاه FDA را کاهش دهد. (جعبه سیاه یک جعبه برجسته روی برچسب‌های داروهای CAR-T است که در مورد عوارض جانبی خطرناک هشدار می‌دهد.) با این حال، مهم‌تر از آن، ممکن است به محققان و پزشکان کمک کند تا گیرندگان درمان با سلول‌های CAR-T را که در آینده که در معرض خطر ابتلا به سرطان‌های ثانویه هستند، شناسایی کنند. اگرچه بعید است که این بیماران از درمان بالقوه نجات جان خود برای جلوگیری از خطر کوچک سرطان آینده چشم پوشی کنند، اما می‌توان آن‌ها را پس از دریافت درمان با دقت بیشتری تحت نظر داشت یا قبل از شروع درمان با سلول‌های CAR-T به طور کامل برای سایر سرطان‌ها غربالگری کرد. دکتر علیزاده که استاد پیشرو و رهبر برنامه ژنومیک سرطان در انستیتو سرطان استنفورد است  به همراه دیوید میکلوس، MD، Ph.D، استاد پزشکی و رئیس پیوند مغز استخوان و سلول درمانی، نویسندگان ارشد این پژوهش هستند.

مشکل درمان سرطان

ایده درمان سرطان که باعث سرطان‌های دیگر می‌شود، جدید نیست. شیمی‌درمانی و پرتودرمانی که برای بسیاری از انواع سرطان‌ها استاندارد هستند، می‌توانند باعث جهش‌های ژنتیکی در سلول‌های سالم قبلی شوند که باعث می‌شود آن‌ها نرده‌های محافظ بیولوژیکی را که برای کنترل تقسیم سلولی است، نادیده بگیرند. در درمان با سلول‌های CAR-T، سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T از بیمار جدا می‌شوند و به‌طور ژنتیکی مهندسی می‌شوند تا به طور موثرتری سلول‌های سرطانی را جستجو کرده و از بین ببرند. برای انجام این کار، محققان یک ژن سفارشی را به DNA سلول‌های T وارد می‌کنند. این ژن دستورالعمل‌های پروتئینی به نام گیرنده آنتی ژن کایمریک را رمزگذاری می‌کند که سلول‌های سرطانی را شناسایی کرده و به آن‌ها متصل می‌شود. وقتی پروتئین توسط سلول‌های T ساخته می‌شود و به سطوح آن‌ها چسبانده می‌شود، به ماشین‌های کارآمدی برای کشتن سرطان تبدیل می‌شوند. هنگامی‌که محققان در حال طراحی این درمان بودند، از استراتژی‌های مهندسی ژنتیک استفاده کردند تا اطمینان حاصل کنند که ژن وارد شده به طور کلی عملکرد طبیعی سلولی را مختل نمی‌کند. اما اگر ژن پروتئین جدید به اشتباه در ژنوم وارد شود، می‌تواند ژن‌های دخیل در مسیرهای سلولی کلیدی مانند مسیرهایی که رشد سلول را کنترل می‌کنند را غیرفعال یا تغییر دهد. اگر این اتفاق بیفتد، سلول‌های T که برای درمان هستند، ممکن است سرطانی شوند. پس از اینکه FDA در نوامبر اعلام کرد که در حال بررسی خطر سرطان‌های ثانویه است، میکلوس و همکارانش دریافتند که بانک زیستی بزرگ استانفورد پزشکی از نمونه‌های بافت و خون از افرادی که درمان با سلول‌های CAR-T دریافت می‌کنند، می‌تواند پاسخ‌های حیاتی، هم در مورد خطر نسبی و هم این که آیا این موارد وجود دارد. سرطان‌ها از سلول‌های T دستکاری شده به وجود می آیند. آن‌ها با محققان آزمایشگاه علیزاده همکاری کردند تا نگاهی عمیق به توالی‌های DNA، پیام‌های RNA (که نگاهی اجمالی به پروتئین‌هایی که یک سلول می‌سازد) و پروتئین‌های موجود در نمونه‌ها را انجام دهند.

نتایج مطالعه

محققان نتایج را برای 724 نفر که بین سال‌های 2016 تا 2024 با سلول‌درمانی CAR-T در مراقبت‌های بهداشتی استنفورد تحت درمان قرار گرفتند، تجزیه و تحلیل کردند. در میان این افراد، بروز سرطان‌های خون ثانویه در طی سه سال پیگیری به 6.5 درصد رسید. تقریباً مشابه بیمارانی است که به جای درمان با سلول‌های CAR-T برای درمان سرطان خود، تحت پیوند سلول‌های بنیادی قرار گرفتند. تنها یک نفر به سرعت در اثر سرطان سلول T به نام لنفوم سلول T بلافاصله پس از درمان با سلول‌های CAR-T جان خود را از دست داد. محققان از آنالیزهای مولکولی، سلولی و ژنتیکی، از جمله چندین تکنیک جدید پروفایل ژنتیکی توسعه یافته در آزمایشگاه علیزاده، برای مقایسه تومورهای 724 بیمار، سلول‌های CAR-T و سلول‌های سالم آن‌ها در مقاطع زمانی مختلف قبل و بعد از درمان با سلول‌های CAR-T استفاده کردند. دکتر علیزاده گفت:" این کار مانند یک مسابقه توردو فرانس بود، چرا که با تلاش بسیار زیاد نویسندگان این مطالعه، به عنوان یک تیم از قبل از روز شکرگزاری تا کریسمس با تب و تاب کار کردند. این تجزیه و تحلیل هیچ مدرکی مبنی بر اینکه سلول‌های T مسئول سرطان دوم بیمار، سلول‌های T مهندسی‌شده برای درمان با سلول‌های CAR-T هستند، پیدا نکرد، آن‌ها از نظر مولکولی و ژنتیکی متمایز بودند. با این حال، هر دو مجموعه از سلول‌های T با ویروسی آلوده شدند که نقش مهمی‌در توسعه سرطان دارد. علاوه بر این، بیمار یاد شده در سال‌های قبل از اولین تشخیص سرطان، سابقه بیماری خودایمنی داشته است."

نتیجه گیری

یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که سرطان‌های ثانویه‌ای که پس از درمان با سلول‌های CAR-T به وجود می‌آیند، ممکن است به دلیل سرکوب سیستم ایمنی اولیه یا عوارض جانبی درمان باشد، نه به دلیل درج نادرست ژن گیرنده آنتی ژن کایمریک در طول مهندسی ژنتیک سلول‌های T. میکلوس گفت: " این نتایج ممکن است به محققان کمک کند تا بر سرکوب سیستم ایمنی که می‌تواند قبل و اغلب پس از درمان با سلول‌های CAR-T باشد، تمرکز کنند. درک اینکه چگونه به خطر سرطان کمک می‌کند به ویژه مهم است زیرا میدان سلولی CAR-T از درمان سرطان‌های خون مقاوم و پرخطر به سمت اختلالات با خطر کمتر، اما از نظر بالینی مهم، از جمله بیماری‌های خودایمنی، هدایت می‌شود." دکتر علیزاده در آخر افزود که : "ا ین مطالعه می‌تواند به عنوان طرحی برای چگونگی ثبت و توصیف نتایج درمآن‌های CAR-T عمل کند تا بتوانیم درک بسیار روشنی از خطرات و مزایای آن‌ها ایجاد کنیم. این‌ها درمان‌های نجات دهنده‌ای هستند که با خطر بسیار کم سرطان‌های ثانویه همراه هستند. چالش اصلی در این است که چگونه می‌توان پیش بینی کرد کدام بیماران در معرض خطر بالاتری هستند و چرا."

پایان مطلب./