به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بافت‌های بالغ حاوی سلول‌های بنیادی مخصوص بافت هستند که برای ترمیم زخم و تناسب اندام ضروری هستند. زوال اندام اغلب به از دست دادن یا تغییر عملکرد این سلول‌های اجدادی ساکن نسبت داده می‌شود. در همین راستا در سال 1986، هارولد دووراک، پاتولوژیست دانشکده پزشکی هاروارد، ایده سرطان را به عنوان زخمی که التیام نمی‌یابد رایج کرد. در دهه‌های بعد، بسیاری از گروه‌های تحقیقاتی شباهت‌های جالبی را بین فرآیندهای درگیر در ترمیم زخم و سرطان، از جمله تغییرات در ماتریکس خارج سلولی، تکثیر سلولی و پاسخ‌های ایمنی ترسیم کردند،  با این حال، چیزهای زیادی برای کشف باقی مانده است. Yejing Ge، زیست‌شناس سلولی در مرکز سرطان MD Anderson، تحقیقات خود را در مورد سلول‌های بنیادی ساکن پوست و فرآیند مشابه شگفت‌آوری که این سلول‌ها را به سمت بازسازی بافت کنترل‌شده یا بدخیمی‌های نامحدود سوق می‌دهد، مورد بحث قرار داد.

استراتژی جدید در درمان سرطان

تنظیم زدایی از عوامل رونویسی برای علائم سرطان بسیار مهم است. جهش‌های ژنتیکی، همجوشی ژن، تقویت یا حذف، تناوب اپی ژنتیکی، و اصلاح نابجا پس از رونویسی فاکتورهای رونویسی در تنظیم مراحل مختلف سرطان زایی، از جمله شروع سرطان، پیشرفت، و متاستاز نقش دارند. بنابراین، هدف قرار دادن فاکتورهای رونویسی ناکارآمد ممکن است به استراتژی‌های جدید درمانی سرطان منجر شود. با این حال، فاکتورهای رونویسی معمولاً به عنوان "غیرقابل درمان" در نظر گرفته می‌شوند.

چگونه به بیولوژی سلول‌های بنیادی پوست علاقه مند شدید؟

سفر من زمانی شروع شد که در آزمایشگاه الین فوکس در دانشگاه راکفلر در مقطع فوق دکترا بودم. من به این موضوع علاقه مند شدم که چگونه سلول‌های بنیادی بالغ به ارگانیسم کمک می‌کنند تا هموستاز را حفظ کند. اغلب اوقات، این سلول‌های بنیادی کار زیادی انجام نمی‌دهند. آنها متابولیسم پایینی دارند و تقریباً مثل این است که در حالت خفته هستند. اما تحت استرس، مانند زمانی که بافت آسیب می‌بیند، این ذخیره سلول‌های بنیادی وارد عمل می‌شود و این سلول‌های بنیادی بالغ چند توان خود تجدید می‌شوند و به تمام انواع سلول‌ها در یک بافت خاص مانند پوست یا روده یا خون تمایز می‌یابند. الین یکی از پیشگامانی است که به ایجاد پوست به عنوان مدلی برای مطالعه عملکرد سلول‌های بنیادی بالغ کمک کرد. در طی معاشرت با او، من شروع به مطالعه مکانیسم‌هایی کردم که بر تصمیمات سرنوشت سلول‌های بنیادی در پوست تأثیر می‌گذارند.

سلول‌های بنیادی پوست چه نقشی در بهبود زخم و سرطان زایی دارند؟

هنگامی که پوست آسیب می بیند، بازیابی سریع عملکرد سد برای بقای ارگانیسم حیاتی است. بدن تمام سلول‌های بنیادی را که در مجاورت زخم قرار دارند فرا می‌خواند. فرقی نمی‌کند که سلول‌های بنیادی فولیکولی مو، اپیدرمی یا غده ای باشند. در طول هموستاز، سلول‌های بنیادی فولیکول مو تنها سلول‌هایی موجود در دودمان فولیکول مو را می‌سازند، اما پس از آسیب، سرنوشت خود را گسترش می‌دهند و توانایی تمایز به سلول‌های اپیدرمی را نیز به دست می‌آورند. در طول مدتی که در آزمایشگاه الین بودم، نشان دادیم که این عملکرد جدید در دودمان سلول‌های بنیادی برای بازیابی سریع سد پوستی مهم است، اما پیچیدگی این است که سرطان دقیقاً این فرآیند را ربوده است. در مدل‌های موش ما، شباهت‌های زیادی در رونوشت‌های آن وجود داشت. سلول‌های بنیادی پوست در زخم‌ها و در کارسینوم‌های سلول سنگفرشی وجود دارد. در هر دو مورد، سلول‌های بنیادی نشانگرهای  اجداد فولیکول مو، مانند فاکتور 9 رونویسی SRY-Box (SOX9) و نشانگرهای اجداد اپیدرمی مانند فاکتور رونویسی 5 شبیه کروپل (KLF5) را همزمان بیان کردند. این تشابه بیانی برای بدخیمی لازم است. زیرا هنگامی که ما Sox9 یا Klf5 را در سلول‌های شروع کننده سرطان غیرفعال کردیم و آنها را به موش‌های دارای نقص ایمنی پیوند زدیم، توسعه سرطان را مسدود کردیم. در ترمیم زخم، این عملکرد جدید سلول‌های اجدادی پس از بهبود زخم برطرف می‌شود، اما در سرطان، به نظر می‌رسد سلول‌ها در این حالت گیر می‌کنندو به حالت اول بازنمی‌گردند. سرطان به نوعی بسیار باهوش است. ساده ترین راه را پیدا می‌کند. به جای اختراع مسیرهای جدید، آنچه را که بدن در حال حاضر دارد، ربوده است. در این حالت، به برنامه سلولی بدن برای ترمیم زخم دسترسی دارد. زیرا دراین برنامه جدید سلول‌های بنیادی فولیکول مو می‌توانند سرنوشت خود را گسترش دهند تا سلول‌های اپیدرمی تولید کنند که به بهبود زخم‌ها کمک می‌کنند.

آیا این یافته‌ها می‌تواند به شناسایی اهداف درمانی جدید کمک کند؟

در مطالعه ما، فاکتورهای رونویسی فعال شده با استرس مانند E26 Transformation-Specific 2 (ETS2) در ترمیم زخم و سرطان تنظیم می‌شوند. اگر این عامل را به اجبار فعال کنیم، می‌توانیم عملکرد جدید سلول‌های اجدادی را در طول این دو فرآیندتقلید کنیم. در ترمیم زخم، این عوامل رونویسی پس از بهبود زخم فروکش می‌کنند، بنابراین این عملکرد جدید سلول‌های اجدادی گذرا است. ولی در سرطان، این اتفاق نمی‌افتد. جهش‌های انکوژنیک یا تغییرات اپی ژنتیک به بیان این عوامل رونویسی ادامه می‌دهند و سلول را در این حالت جدید سلول‌های اجدادی حفظ می‌کنند. هدف گذاری فاکتورهای رونویسی دشوار است و از نظر تاریخی به دلایل زیادی «غیرقابل درمان» در نظر گرفته شده اند، بنابراین این موارد ایده آل نیستند. اما همانطور که آزمایشگاه خودم را راه اندازی کرده ام، به راه‌هایی برای رهگیری این سیگنالینگ و کاوش بیشتر فکر کرده ام. این سیستم بدنبال یافتن آسیب‌پذیری‌هایی است که می‌توانیم از نظر درمانی هدف قرار دهیم. ما می‌دانیم که مسیرهای تقویت کننده تقسیم سلولی که در طول ترمیم زخم فعال می‌شوند برای توسعه سرطان مهم هستند، اما ما به طور کامل عوامل اپی ژنتیکی این سیگنال را درک نمی‌کنیم.

دانستن مکانیسم عملکرد عوامل اپی ژنتیکی در ایجاد سرطان

با بازگشت به سلول‌های بنیادی، شینیا یاماناکا به طور مشهور نشان داد که بیان بیش از حد برخی از فاکتورهای رونویسی، سلول‌های سوماتیک را به سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مجدد برنامه ریزی می‌کند. یک فرآیند کلیدی در این تبدیل، فعال شدن مجدد هتروکروماتین است. شواهد قوی وجود دارد مبنی بر اینکه اگر بتوانیم به نحوی هتروکروماتین را باز کنیم، آنگاه امکان تغییر سرنوشت سلول وجود دارد. بنابراین، هدف قرار دادن عوامل اپی ژنتیکی که دسترسی به کروماتین را تغییر می‌دهند، می‌تواند به تنظیم انعطاف‌پذیری دودمان سلول‌های بنیادی و بازگرداندن عملکرد مناسب سلول‌های بنیادی کمک کند.

چه عوامل دیگری می‌تواند بر سرنوشت سلول‌های بنیادی پوست تأثیر بگذارد؟

ما با مطالعه تغییراتی که در این سلول‌های بنیادی اپیتلیال اتفاق می‌افتد شروع کردیم، اما بدیهی است که این سلول‌ها به تنهایی زندگی نمی‌کنند. آنها در حال صحبت با سلول‌های دیگر در کنام‌های نزدیک خود هستند، از جمله فیبروبلاست‌ها و سلول‌های ایمنی. هنگامی که سلول‌های بنیادی جوان را در یک محیط مسن قرار می‌دهیم، آنها ظرفیت بازسازی خود را از دست می‌دهند. برعکس، وقتی سلول‌های بنیادی مسن را در یک کنام جوان قرار می‌دهیم، ظرفیت بازسازی آن‌ها را نجات می‌دهد. این بدان معنا نیست که سلول‌های بنیادی جوان و پیر دقیقاً یکسان هستند – آنها دارای مشخصات اپی ژنتیکی و رونویسی متفاوتی هستند - اما حداقل در در کوتاه مدت، محیط رفتار آنها را دیکته می‌کند.

اهمیت نقش ریزمحیط یا کنام

ریزمحیط پیری نیز ممکن است نقش مهمی در توسعه سرطان ایفا کند. بسیاری از ما با جهش‌های سرطان‌زا راه می‌رویم، اما در بیشتر موارد، به سرطان مبتلا نمی‌شویم. محققان مؤسسه سانگر پوست طبیعی را توالی یابی کردند و هزاران جهش جسمی را در پوست طبیعی انسان با فرکانس قابل مقایسه با آنچه در سرطان پوست مشاهده می‌کنید، مشاهده کردند. شواهدی وجود دارد که ریزمحیط ممکن است درگیر باشد. در طول پیری، نظارت سیستم ایمنی کاهش می‌یابد و التهاب مزمن ایجاد می‌شود. اینها عوامل شناخته شده‌ای هستند که در ایجاد سرطان نقش دارند. مطمئناً سلول‌های ایمنی در پوست، مانند سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژها، احتمالاً برای نظارت عملکرد روزانه مهم هستند، اما ما به این پدیده در سطوح مختلف فکر می‌کنیم.

مقایسه دو بیماری سرطان سلول سنگفرشی و کراتوز اکتینیک

در یک پروژه در حال انجام، ما پوست طبیعی، سرطان سلول سنگفرشی و کراتوز اکتینیک را با هم مقایسه می‌کنیم. مورد دوم یک ضایعه خوش خیم است، اگرچه حدود 10 درصد از موارد کراتوز اکتینیک در نهایت به سرطان تبدیل می‌شود. من می‌خواهم بدانم چرا برخی از سلول‌های بنیادی از ضایعات خوش خیم به بدخیم پیشرفت می‌کنند؟ ما در حال انجام توالی‌یابی RNA تک سلولی بر روی بیوپسی‌های پوستی از بیماران، با توجه دقیق به سلول‌های اپیتلیال و همچنین بررسی تمام سلول‌های موجود در ریزمحیط هستیم. برای هر بیمار، ما سلول‌های او را از ضایعه با سلول‌های نمونه‌های سالم پوست مقایسه می‌کنیم. تا اینجا یک ماجراجویی بسیار جالب بوده است. من کنجکاو هستم که ببینم مشاهدات ما در موش‌ها چگونه با آنچه در انسان می‌بینیم مقایسه می‌شود. ما فکر می‌کنیم که بسیاری از مکانیسم‌ها حفظ شده اند، اما مولکول‌ها یا برهمکنش‌های خاص ممکن است متفاوت باشند.

پایان مطلب/.