به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیستم ایمنی ذاتی مسئول محافظت از بدن انسان در برابر تهدیداتی است که می‌تواند باعث بیماری یا عفونت شود. این سیستم به حسگرهای ایمنی ذاتی برای شناسایی و انتقال سیگنال‌ها در مورد این تهدیدات متکی است. یکی از راهبردهای ایمنی ذاتی کلیدی برای پاسخ به تهدیدات از طریق مرگ سلولی(پانوپتوز) است. تحقیقات جدید در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود نشان داد که NLRC5 نقش ناشناخته قبلی را به عنوان یک حسگر ایمنی ذاتی ایفا می‌کند و باعث مرگ سلولی می‌شود. این یافته‌ها که در نشریه Cell منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه NLRC5 باعث پانوپتوز(PANOPTosis)، یک نوع برجسته مرگ سلولی التهابی می‌شود. این درک پیامدهایی برای توسعه درمان‌هایی دارد که NLRC5 را برای درمان عفونت‌ها، بیماری‌های التهابی و پیری هدف قرار می‌دهد.

پیش زمینه

پانوپتوزیس یک مسیر مرگ سلولی ایمنی، التهابی و لیتیک منحصر به فرد، ذاتی است که توسط کاسپازها و RIPK‌ها هدایت می‌شود و توسط کمپلکس‌های پانوپتوزوم چند پروتئینی تنظیم می‌شود. مونتاژ کمپلکس مرگ سلولی پانوپتوزوم در پاسخ به گیرنده‌های شناسایی الگوی رمزگذاری‌شده با ژرملاین (PRRs) پاتوژن‌های حس‌کننده، از جمله عفونت‌های باکتریایی، ویروسی و قارچی، و همچنین الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب، و سیتوکین‌هایی که در طول عفونت‌ها، شرایط التهابی و سرطان آزاد می‌شوند. چندین کمپلکس پانوپتوزوم، مانند ZBP1-، AIM2-، RIPK1، و NLRP12-PANoptosomes، تاکنون مشخص شده‌اند. بسته به تهدید، حسگرهای ایمنی ذاتی می‌توانند مجتمع‌هایی مانند التهاب یا پانوپتوزوم را جمع آوری کنند. التهاب می‌تواند به عنوان یک سیستم پخش اضطراری در نظر گرفته شود که به سرعت فعال می‌شود، در حالی که پانوپتوزوم بیشتر شبیه یک واحد واکنش اضطراری است که به طور کلی سیگنال‌ها و اجزای بیشتری را برای پاسخ به تهدید یکپارچه می‌کند. نحوه عملکرد حسگرهای ایمنی ذاتی، اینکه چه چیزی آن‌ها را تحریک می‌کند،  یک راز بوده است که محققان ده‌ها سال است که در پی آن بوده‌اند.

NLRs

گیرنده‌های شبه دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید (NLRs) خانواده بزرگی از مولکول‌های مهم هستند که در سیگنال دهی التهابی دخیل هستند. به طور کلی تصور می‌شود که آن‌ها به عنوان حسگرهای ایمنی ذاتی عمل می‌کنند که تهدیدات را تشخیص می‌دهند. با این حال، نقش خاص چندین NLR در سنجش هنوز درک نشده است. دانشمندان در سنت جود یک صفحه نمایش بزرگ را انجام دادند و یک NLR خاص، NLRC5 را آزمایش کردند تا ببینند چه تهدیداتی آن را فعال می‌کند. با تلاش‌های خود، آن‌ها دریافتند که کاهش نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD)، یک مولکول ضروری در تولید انرژی، باعث مرگ سلولی با واسطه NLRC5 از طریق ANoptosis می‌شود. ترومالا کانگانتی، نویسنده مقاله و دکتر شاغل در دپارتمان سنت جود، گفت: " یکی از بزرگ‌ترین سؤالات در زمینه‌های ایمونولوژی و مصونیت ذاتی این است که اعضای مختلف خانواده NLR چه چیزی را حس می‌کنند و چه وظایفی دارند. معاونت ایمونولوژی NLRC5 یک مولکول معمایی بود، اما اکنون ما پاسخ آن را داریم. این مولکول به عنوان یک حسگر ایمنی ذاتی و تنظیم کننده مرگ سلولی عمل می‌کند و با تشکیل یک کمپلکس، مرگ سلولی التهابی، پانوپتوز را هدایت می‌کند."

شناسایی تریگر NLRC5

دانشمندان در آزمایشگاه کانگانتی یک پایش دقیق انجام دادند تا متوجه شوند که چه تهدیدهایی باعث بروز NLRC5 می‌شوند. این پایش شامل بررسی پاتوژن‌هایی مانند باکتری‌ها و ویروس‌ها، و همچنین الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری‌زا (PAMPs) و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) بود که می‌توانند توسط عفونت یا به علت آسیب یا بیماری منتشر شوند یا تقلید کنند. هم چنین سیگنال‌های خطر دیگر مانند سیتوکین‌ها (مولکول‌های سیگنال دهنده ایمنی)، نیز بررسی شد. محققان همچنین هِم، جزء هموگلوبین که مسئول حمل اکسیژن است را مورد بررسی قرار دادند. عفونت‌ها یا بیماری‌ها می‌توانند باعث پارگی گلبول‌های قرمز در فرآیندی به نام همولیز شوند. این باعث آزاد شدن هموگلوبین در جریان خون می‌شود. هنگامی‌که هموگلوبین به اجزای خود تجزیه می‌شود، هِم آزاد را آزاد می‌کند که شناخته شده است که باعث التهاب و آسیب قابل توجه اندام می‌شود. محققان بسیاری از ترکیبات مختلف از پاتوژن‌ها، PAMP‌ها و DAMP‌ها را آزمایش کردند تا ببینند آیا NLRC5 برای پاسخ لازم است یا خیر. بالاموروگان ساندارام، نویسنده اول، دکترای تخصصی ایمونولوژی در سنت جود، گفت: " در میان تمام ترکیباتی که آزمایش کردیم، ما شناسایی کردیم که ترکیب هم به همراه PAMP یا سیتوکین‌ها به طور خاص باعث مرگ سلولی التهابی وابسته به NLRC5، پانوپتوز می‌شود. نتایج ما برای اولین بار نشان داد که NLRC5 برای پاسخ به همولیز که می‌تواند در طول عفونت‌ها، بیماری‌های التهابی و سرطان‌ها رخ دهد،  نقش مرکزی است."

کاهش انرژی عملکرد NLRC5 را فعال می‌کند

پس از شناسایی ترکیبات PAMP، DAMP و سیتوکین حاوی هِم که باعث مرگ سلولی التهابی وابسته به NLRC5 می‌شود، محققان بیشتر به بررسی چگونگی تنظیم NLRC5 پرداختند. آن‌ها دریافتند که سطوح NAD باعث بیان پروتئین NLRC5 می‌شود. اگر NAD تخلیه شود، زنگ خطری وجود دارد که سیستم ایمنی باید تشخیص دهد. محققان دریافتند که کاهش NAD توسط NLRC5 احساس می‌شود و باعث پانوپتوز می‌شود. ناگاکانان پاندیان، نویسنده اول، دکتر شاغل در دپارتمان ایمونولوژی سنت جود، گفت: "با مکمل سازی با پیش ساز NAD، نیکوتین آمید، بیان پروتئین NLRC5 و پانوپتوز را کاهش دادیم. از نظر درمانی، نیکوتین آمید به طور گسترده ای به عنوان یک مکمل غذایی مورد مطالعه قرار گرفته است و یافته‌های ما نشان می‌دهد که می‌تواند در درمان بیماری‌های التهابی مفید باشد." محققان همچنین کشف کردند که NLRC5 در یک شبکه NLR با NLRP12 قرار دارد که با مولکول‌های دیگر مرگ سلولی ترکیب می‌شود و یک کمپلکس NLRC5-PANoptosome را تشکیل می‌دهد که باعث مرگ سلولی التهابی می‌شود. این یافته مبتنی بر تحقیقات قبلی آزمایشگاه کانگانتی است که نقش NLRP12 در پانوپتوز را نشان می‌دهد.

یک هدف امیدوارکننده برای توسعه درمانی

NLR‌ها با بیماری‌های مرتبط با عفونت، التهاب، سرطان و پیری مرتبط هستند. این آن‌ها را به اهدافی جذاب برای توسعه درمآن‌های جدید تبدیل می‌کند. کار آزمایشگاه کانگانتی نشان می‌دهد که حذف NLRC5 می‌تواند از طریق ANoptosis در برابر مرگ سلول‌های التهابی محافظت کند و از آسیب‌شناسی بیماری در مدل‌های بیماری همولیتیک و التهابی جلوگیری کند و NLRC5 را به یک چشم‌انداز درمانی هیجان‌انگیز تبدیل کند. کانگانتی گفت: "دانش بنیادی که ما در مورد نحوه عملکرد ایمنی ذاتی به دست آورده ایم را می‌توان به بیماری‌ها و شرایط متعددی مانند پیری، بیماری‌های عفونی، اختلالات التهابی، مواردی که هیچ درمان هدفمندی برای آن‌ها وجود ندارد، ترجمه کرد و این می‌تواند یک گزینه جذاب رو میز در آینده باشد."

پایان مطلب./