به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان‌های سلول‌های CAR-T، درمان سرطان‌های خونی که قبلاً غیرقابل درمان بودند را متحول می‌کنند. شش محصول تایید شده CAR-T برای بیش از 20000 نفر تجویز شده است و بیش از 500 آزمایش بالینی در حال انجام است. با این حال، طبق یک مطالعه اخیر، از بین 100 بیمار مبتلا به لنفوم، میلوم یا لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول B که با درمان‌های سلولی CAR-T تحت درمان قرار گرفتند، 24 درصد تنها پاسخ‌های نسبی داشتند و 20 درصد مبتلا به سرطان خون بودند. به هیچ وجه پاسخگو نیست و اینها نرخ های موفقیت معمولی برای بیمارانی است که با درمان های CAR-T درمان می‌شوند. سلول‌های CAR-T از سلول‌های T ایمنی خود بیمار با معرفی به اصطلاح گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CARs) در مجموعه‌های مولکولی آنها ایجاد می‌شوند. که آنها را قادر می‌سازد تا سلول‌های سرطانی خاص را جستجو کرده و از بین ببرند. پس از مهندسی و تقویت پرهزینه آنها در خارج از بدن، آنها مجدداً به همان بیمار به عنوان یک درمان زنده تجویز می شوند. محققان سرطان شناسی گمان می‌کنند که نتایج درمان ناامیدکننده می‌تواند نتیجه چندین شرایط باشد، از جمله کیفیت پایین محصولات سلول CAR-T که برای بیماران تجویز می‌شود، یا اینکه سلول‌های CAR-T به مدت کافی در بیماران باقی نمی‌مانند یا در تومور آنها خسته می‌شوند. توانایی‌های مبارزه استراتژی‌های درمانی جدیدی ضروری است که می‌تواند به غلبه بر این کاستی‌ها کمک کند و کیفیت و کارایی سلول‌های CAR-T را در طول ساخت یا حتی در بدن بیماران افزایش دهد. اکنون، یک تیم تحقیقاتی در مؤسسه مهندسی بیولوژیکی Wyss در دانشگاه هاروارد یک مداخله ساده را در قالب یک ماده داربست زیست تخریب پذیر ایجاد کرده‌اند که می‌تواند به صورت موضعی به زیر تزریق شود. پوست برای تحریک مجدد سلول‌های CAR-T پس از تجویز آنها برای افزایش اثربخشی درمانی استفاده می‌شود. در موش‌هایی که تومور خونی تهاجمی ایجاد کردند و با دوز غیر درمانی سلول‌های CAR-T تحت درمان قرار گرفتند. این تیم به طور قابل توجهی رشد تومور را مهار کرد و بقای حیوانات را طولانی‌تر کرد. بهبود اثربخشی درمانی سلول‌های CAR-T به دلیل توانایی TES برای افزایش تعداد سلول‌های CAR-T در گردش خون، و همچنین هدایت تمایز آنها به زیرگروه‌های سلول‌های T کشنده تومور بود. اگرچه استراتژی محققان  باید به نیازها و تنظیمات انسان ترجمه شود، اما به طور بالقوه راه ساده و ایمنی را برای بهبود بیشتر درمان‌های سلولی CAR-T در بیماران با پاسخ‌های ضعیف ارائه می‌دهد، همچنین می‌تواند پتانسیل آینده برای ساده سازی ساخت بسیار دشوار و گران قیمت سلول‌های CAR-T را با انتقال بخشی از این فرآیند به بدن بیماران داشته باشد. تعدادی از روش‌های تحریک سلول‌های CAR-T توسعه یافته‌اند که علاوه بر معرفی گیرنده‌های CAR، تغییرات ژنتیکی دیگری را در سلول‌های T بیماران ایجاد می‌کنند تا کارایی‌های درمانی آن‌ها (سلولی درونی) را بهتر حفظ کنند یا با الهام از واکسن‌ها، سایر قسمت‌ها را هدف قرار دهند. از سیستم ایمنی برای حمایت از سلول‌های CAR-T در حمله به سلول‌های تومور (سلول - بیرونی). با این حال، بیشتر آنها شامل چالش‌های جدید می‌شوند، از جمله دستکاری‌های سلولی پیچیده‌تر در طول ساخت سلول‌های CAR-T و کنترل رفتار سلول‌های حاصل در مورد روش‌های ذاتی سلول، یا عوارض جانبی ناخواسته در بدن در مورد روش‌های بیرونی سلولی.

ایجاد یک غده لنفاوی کاذب در زیر پوست

پیش از این، محققان داربست های بیومتریدی را طراحی کرده بودند که با تقلید از سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن (APCs)، که به طور معمول سلول‌های T را در غدد لنفاوی با ارائه آنتی ژن‌های تومور به آنها برنامه ریزی مجدد می‌کنند، سلول‌های T را برای ایمنی درمانی در یک ظرف کشت را قادر می‌ساختند. این فرضیه می‌تواند برای تحریک قوی سلول‌های CAR-T در بدن نیز به کار رود. TES اساساً می‌تواند به عنوان غدد لنفاوی شبه عمل کند. داربست‌های زیست‌مواد TES از میله‌های سیلیکای مزوپور زیست تخریب‌پذیر کوچک (MSRs) تشکیل شده‌اند که وقتی به زیر پوست تزریق می‌شوند، خود به خود در ساختارهای داربست سه‌بعدی و نفوذپذیر سلولی جمع می‌شوند و خود را از طریق رگ‌های خونی کوچک به گردش خون متصل می‌کنند. TES با یک مولکول محلول به نام اینترلوکین-2 (IL-2) بارگذاری می‌شود که به طور مداوم آزاد می‌شود و تکثیر سلول‌های T را تحریک می‌کند که از گردش خون وارد TES می‌شوند. علاوه بر این، MSR ها با یک لایه دوگانه از لیپیدها پوشیده شده‌اند که از غشای سلولی بیرونی یک APC تقلید می‌کند که یک سلول T در یک غدد لنفاوی با آن مواجه می‌شود. این لایه لیپیدی دو مولکول آنتی بادی، ضد CD3 و anti-CD28 را به گیرنده سلول T در سطح سلول‌های T ارائه می‌کند، به شیوه‌ای مشابه اینکه آنتی‌ژن‌های تومور ارائه‌شده توسط APC معمولاً گیرنده‌ها را تحریک می‌کنند. سپس سلول‌های CAR-T را وادار می‌کند تا تعداد خود را افزایش دهند و به زیرگروه های سلول‌های T کشنده تومور تمایز پیدا کنند. ابتدا، محققان نسبت‌ها و مقادیر بهینه آنتی‌بادی ضد CD3: anti-CD28 را در TES تعیین کردند که به جذب حداکثر تعداد سلول‌های CAR-T کشت‌شده و تبدیل آن‌ها به سلول‌های T مؤثر با پتانسیل کشتن سلول‌های تومور کمک کرد. هنگامی‌که TES به زیر پوست موش تزریق شد، خود را با عروق حیوانات مرتبط کرد و بیش از سه هفته به صورت ندول های عروقی قابل ردیابی باقی ماند. بیش از 60 درصد از سلول‌هایی که به شبکه متخلخل آنها نفوذ کرده بودند، نوتروفیل‌ها بودند، نوعی گلبول سفید که به عنوان اولین خط دفاعی سیستم ایمنی عمل می‌کند، در حالی که بخش بسیار کوچک‌تر اما قابل توجهی از سلول‌های T تشکیل می‌شد که معمولاً بخشی از سلول‌های تاخیری و بسیار زیاد هستند. محققان گمان دارند که داربست‌های TES با ایجاد برخی التهابات جزئی، عروق خود را تحریک می‌کنند و به جذب کلاس‌های خاصی از سلول‌های ایمنی کمک می‌کنند که به سلول‌های ایمنی که به طور غیرفعال از طریق TES حرکت می کنند، اضافه می‌کنند. با برداشتن دوباره داربست‌های تزریق شده در مقاطع زمانی مختلف، کشت آن‌ها با سلول‌های CAR-T و اندازه گیری سطح فعال‌سازی سلول ها، محققان به این نتیجه دست یافتند که TES می‌تواند سلول‌های CAR-T را حداقل به مدت هفت روز پس از تزریق تحریک کند.

آزمایش در تومورها

برای آزمایش پتانسیل TES به‌عنوان تقویت‌کننده‌های درمان، این تیم از یک مدل موشی مرتبط بالینی از لنفوم بورکیت انسانی، سرطان خون ناشی از سرطانی شدن سلول‌های B و تأثیرگذاری بر بسیاری از اندام‌ها استفاده کردند. آنها ابتدا سلول‌های لنفوم انسانی را به موش‌ها تزریق کردند و سپس قبل از تزریق TES به زیر پوست حیوانات، دوز درمانی از سلول‌های CAR-T ایجاد شده علیه این تومور را به آنها دادند. نکته مهم، TES که حاوی مکمل کامل فاکتورهای IL-2، anti-CD3 و anti-CD28 بود، تعداد سلول‌های CAR-T در گردش را بیش از 5 برابر TES خالی فاقد این سه فاکتور و سلول‌های CAR-T بیشتر افزایش داد. هنگامی که دوزهای پایین‌تر سلول‌های CAR-T که برای درمان سرطان کافی نبودند (دوزهای تحت درمان)، سلول‌های CAR-T حتی بیشتر افزایش یافتند. TES  سلول‌های CAR-T را به ساختار متخلخل خود هدایت کرد، جایی که تکثیر، فعال‌سازی و تمایز آن‌ها را تقویت کردند و در نهایت خروج آن‌ها به جریان خون را برای انجام عملکردهای کشتن تومورشان افزایش دادند. و مهمتر از همه، در حالی که حیوانات حامل لنفوم که دوزهای تحت درمان سلول های CAR-T و TES خالی دریافت کردند، به سرعت در برابر سرطان در حال گسترش تسلیم شدند، حیواناتی که سلول های CAR-T به همراه TES کاملاً کاربردی تزریق شده بودند، برای مدت طولانی‌تری زنده ماندند. در ترجمه TES بیشتر در مورد بیماران انسانی، حتی ممکن است رویکردهای طولانی‌تر و متعادل‌تری برای تقویت حافظه سلول‌های CAR-T از تومورها مورد استفاده قرار گیرد. این مطالعه قدرت استفاده از مهندسی برای تقلید از فعل و انفعالات چند سلولی را نشان می‌دهد که در توانایی سیستم ایمنی ما برای مبارزه با سرطان ها نقش اساسی دارند. این فناوری می‌تواند در تغییر زندگی بسیاری از بیماران سرطانی که درمان های CAR-T را دریافت می‌کنند، کمک کند.

پایان مطلب./