به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تعیین دقیق علت بسیاری از سرطان‌ها بسیار دشوار است و به نظر می‌رسد بسیاری از آن‌ها بیش از یک منشاء دارند. کارسینوم فیبررولاملار (FLC)، یک بیماری نادر و در حال حاضر غیرقابل درمان که به کبد کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان حمله می‌کند، یکی از مواردی است که دانشمندان تصور می‌کردند علت آن را کشف کرده‌اند. FLC زمانی ایجاد می‌شود که یک حذف کوچک در کروموزوم 19 باعث ادغام دو ژن شود، کشفی که در سال 2014 در آزمایشگاه راکفلر سانفورد ام. سیمون انجام شد. حال به تازگی محققان تصویر بهتری از علت ایجاد این نوع سرطان ترسیم کرده‌اند. آن‌ها نتایج خود را در نشریه Cancer Research منتشر کردند.

پیش زمینه

سرطان کبد، به صورت یک توده در قسمت فوقانی راست شکم و با علائمی هم‌چون زردی و ضعف خود را نشان می‌دهد. سرطان اولیه کبد، سرطانی است که از خود سلول‌های کبدی شروع شده باشد و به عبارتی، سرطان از اندام دیگری به کبد گسترش نیافته باشد. ۵ نوع اصلی برای سرطان اولیه کبد وجود دارد. انواع سرطان کبد، بر اساس منشأ سلول‌های سرطانی مشخص می‌شود. برای مثال کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) را که هپاتوما، کارسینوم سلول کبدی نیز می‌گویند، از سلول‌های اصلی کبد به نام هپاتوسیت‌ها شروع می‌شود. هپاتوما، شایع‌ترین نوع سرطان اولیه کبد در ایران و جهان است. کارسینوم فیبرولاملار، زيرگروه نادري از کارسینوم هپاتوسلولار است. اگرچه اين نوع از انواع سرطان کبد به طور غالب در ميان نژاد كوكازين آمريكا شيوع دارد، اما در كشورهاي ديگر و ایران نیز با شيوع بسيار كمتر و به صورت كمياب ديده شده است.

نقش PKA در FLC

همجوشی سلولی فرآیند سلولی مهمی است که در آن چندین سلول غیرهسته‌ای (سلول‌هایی با یک هسته) با هم ترکیب می‌شوند و یک سلول چند هسته‌ای را تشکیل می‌دهند که به عنوان سینسیتیوم شناخته می‌شود. برای مثال تغییر در کینازها، که بسیاری از مولکول‌های دیگر را تغییر می‌دهند، در ایجاد بسیاری از سرطان‌ها نقش دارند. در این مورد، یک ژن DNAJB1 وجود دارد که پروتئین‌های شوک حرارتی را تولید می‌کند که هموستاز سلولی را تشویق می‌کنند و یک ژن دیگر به نام  PRKACA، مولد زیرواحد کاتالیزوری پروتئین کیناز A (PKA) است که کلید عملکرد متابولیک سلولی است. در دهه گذشته تصور می‌شد که این همجوشی تغییری از نوع فرانکشتاین در PKA ایجاد کرده است به طوری که باعث تخریب در هپاتوسیت می‌شود. اکنون محققان آزمایشگاه سایمون به کشف شگفت انگیزی دست یافته‌اند، پروتئین ایجاد شده ناشی از همجوشی درست مانند یک کیناز معمولی عمل می‌کند، اما سلول‌های حاوی همجوشی به زیر واحد کاتالیزوری خود، کیناز را در مقادیر بیش از حد تولید می‌کنند که مقصر واقعی ایجاد FLC است. مهسا شیرانی، نویسنده اول، دانشیار فوق دکترا در آزمایشگاه بیوفیزیک سلولی، می‌گوید: " در واقع بیان بیش از حد پروتئینی به نام PKA است که باعث سرطان می‌شود. این یافته‌ها این پتانسیل را دارند که هم مسیرهای طیف وسیعی از سرطان‌ها را آشکار کنند و هم امکانات درمانی جدیدی را ارائه دهند."

عدم وجود بازدارندگی

هدف تحقیقات شیرانی از زمان دکتری وی، درک عمیق‌تر مکانیک همجوشی ژن بوده است. شیرانی دانشجو و دستیار آموزشی در آزمایشگاه باربارا لیون، بیوشیمیدان دانشگاه ایالتی نیومکزیکو بود که تحقیقاتش در مورد FLC به تشخیص این که پسرش به این بیماری مبتلا است انجام شد. برای مطالعه حاضر، شیرانی نمونه‌های بافت تومور از بیماران FLC را با استفاده از طیف‌سنجی جرمی، بیوشیمی و ایمونوفلورسانس برای تعیین کمیت سطح پروتئین در بافت تومور بیماران تجزیه و تحلیل کرد. او همچنین آن‌ها را با بافت طبیعی کبد مقایسه کرد. او با کند و کاو عمیق‌تر متوجه شد که سلول‌های تومور یک عدم تعادل مولکولی دارند: افزایش مقدار پروتئین‌های کاتالیزوری از تعداد پروتئین‌های بازدارنده‌ای که به طور معمول پروتئین‌های اولیه را کاهش داده و محلی می‌کنند، بیشتر است. این عدم تعادل دو اثر عمیق بر سلول دارد. یکی این است که فعالیت PKA بدون هیچ گونه علامتی، تقویت می‌شود و مورد دیگر این است که PKA اکنون آزاد است تا در اطراف سلول حرکت کند و در نقاطی که معمولاً نمی‌تواند به آن‌ها دسترسی پیدا کند، از جمله هسته، را ویران می‌کند. نتایج شیرانی نشان می‌دهد که این واقعیت که زیرواحد کاتالیزوری فعال بر اجزای بازدارنده خود غلبه می‌کند و نه تغییر ساختاری در خود کیناز، مهم است. در آزمایش این نظریه، محققان دریافتند که تنها با افزایش مقدار کیناز نرمال، می‌توانند بیماری را در سلول‌های کبد انسان بازآفرینی کنند. آن‌ها همچنین دریافتند که برخی از بیماران دارای ژن کاملاً متفاوتی هستند که در قسمت جلویی همان کیناز، PRKACA، ترکیب شده است، که نشان می‌دهد علت واقعی بیماری را نمی‌توان به قطعه اضافی اضافه شده به کیناز نسبت داد. شیرانی می‌گوید: " ما نشان دادیم که مهم نیست چه چیزی را با ژن PRKACA ترکیب کرده‌اید. این ژن می‌تواند DNAJB1 یا ATP1B1 باشد، یا اصلاً چیزی نباشد، فقط PRKACA باشد که بیان پروتئین بالایی دارد. هر موقعیتی منجر به همان فنوتیپ سرطان می‌شود." محققان یافته‌های خود را با استفاده از ابزار منحصر به فردی که در اختیار داشتند تأیید کردند. در دهه گذشته، آزمایشگاه سیمون مخزن بافت فیبررولاملار را اداره کرده است. هنگامی‌که محققان نمونه‌های خود را بررسی کردند، با چهار بیمار مواجه شدند که ظاهری شبیه فیبرولاملار داشتند اما ترکیبی با PRKACA نداشتند. در عوض، تنها تغییری که آن‌ها پیدا کردند، از دست دادن پروتئین بازدارنده بود، که شواهد بیشتری ارائه می‌دهد که میزان زیرواحد کاتالیزوری نسبت به اجزای تنظیم‌کننده آن، یک عامل کلیدی در تشکیل بیماری است.

افق درمانی

شیرانی می‌گوید:" این یافته‌ها به طور بالقوه می‌تواند منجر به اولین درمان‌های درمانی برای FLC فراتر از برداشتن جراحی تومورها شود. (درمان‌های موجود برای افراد مبتلا به سرطان شایع کبد برای FLC که مشخصات مولکولی کاملاً متفاوتی دارد بی فایده است.) یک ایده این است که مکان‌های اتصال بر روی پروتئین DNAJB1 را که یک مهارکننده دارویی می‌تواند به آن متصل شود، پیدا کنیم و دیگری کاهش بیان PKA است. آزمایشگاه در حال حاضر در حال بررسی هر دو احتمال است." شیرانی اضافه کرد که رویکرد دوم می‌تواند فراتر از FLC باشد، زیرا اختلال در تنظیم PKA با بسیاری از بیماری‌های دیگر مرتبط است. به عنوان مثال، تومور آدرنال که باعث سندرم کوشینگ می‌شود، نتیجه یک جهش در همان زیر واحد کاتالیزوری، PRKACA است. (این کشف توسط راکفلر ریچارد پی لیفتون در سال 2014 انجام شد.) همانند یک درمان بالقوه FLC، مهم این است که در فرآیندهای سیگنالینگ در پایین دست تولید PKA، قبل از اینکه آبشار تولید پروتئین سلول را مختل کند، تداخل ایجاد کند. شیرانی همچنین پیشنهاد می‌کند که اندازه‌گیری سطح پروتئین تولید شده توسط ژن‌های جهش‌یافته ممکن است اولین گام برای درک بهتر هر تعداد سرطان باشد. شیرانی می‌گوید: " این یافته‌ها ممکن است پاتوژنز بیماری را به طور کلی روشن کند، یکی از دلایل مهم برای بررسی بیماری‌های نادر، که اغلب ناچیز تلقی می‌شوند زیرا تعداد کمی از افراد را تحت تأثیر قرار می‌دهند. در واقع شاید افزایش سطح یا مکان پروتئین‌ها خود علت باشد. دلایل بسیار خوبی برای مطالعه آن‌ها وجود دارد. بسیاری از بیماری‌های نادر بسیار دقیق مشخص می‌شوند و پیشرفت سریع را ممکن می‌سازند، و این نتایج را اغلب می‌توان به بیماری‌های رایج تعمیم داد. به عنوان مثال، ما در مورد مفهوم سرکوب‌کننده تومور از مطالعه سرطان نادر رتینوبلاستوما چیز‌های زیادی اموخته‌ایم." شیرانی در آخر گفت که:" همچنین فکر می‌کنم که با تعریف دقیق تر بیماری‌ها، متوجه می‌شویم که بسیاری از بیماری‌هایی که تصور می‌شد منفرد هستند، در واقع مجموعه‌ای از بیماری‌های نادر مختلف هستند که ویژگی یا مکانیسم مشترکی دارند."

پایان مطلب./