به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بر اساس نتایج یک کارآزمایی فاز 1 که در Nature Cancer منتشر شده است، یک ایمونوتراپی جدید شامل سلول‌های T گیرنده آنتی ژن کایمریک اختصاصیHER2، نتایج بالینی مفیدی را برای افراد متعدد مبتلا به سارکوم‌های پیشرفته ایجاد کرد .نیمی از 14 شرکت‌کننده در کارآزمایی به پاسخ کامل یا بیماری پایدار دست یافتند، از جمله یک پسر مبتلا به رابدومیوسارکوم متاستاتیک، که دو بار ثبت‌نام کرد و هر دو بار به پاسخ کامل رسید - که دومی به مدت 6 سال ادامه داشته است .محققان مطالعه گفتند که دو بیمار سندرم آزادسازی سیتوکین محدود کننده دوز را تجربه کردند، اگرچه کارآزمایی دستورالعمل‌های ایمنی سخت‌گیرانه داشت. Meenakshi G. Hedge .، MD، دانشیار دانشگاه  و مسئول" بخش اطفال، بخش هماتولوژی/آنکولوژی، در کالج پزشکی بیلور و بیمارستان کودکان تگزاس، به Healio گفت: "برای بیماری مانند سارکوم، به ویژه در کودکان، من فکر می‌کنم هر پیشرفتی که می‌توانیم داشته باشیم و هر چیزی که شما می‌توانید از این نوع مطالعات بیاموزید به ما کمک می‌کند تا در آینده تفاوت ایجاد کنیم.

درمان با سلول‌های CAR-T

درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک CD19 (CAR) با دو عامل مورد تایید FDA (tisagenlecleucel و axicabtagene ciloleucel) برای درمان بیماری لینفوما به طور چشمگیری چشم انداز بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B عود کننده و مقاوم را تغییر داده است. پاسخ‌های قابل توجه به دنبال یک دوز سلول‌های T CD19-CAR در بیماران مبتلا به بیماری عودکننده و مقاوم از همه انتظارات فراتر رفته است. با این حال، داده‌های پیگیری در حال ظهور نشان می‌دهد که تنها 30٪ تا 50٪ از بیماران کنترل طولانی مدت بیماری را به دنبال درمان CD19-CAR تجربه می‌کنند. علاوه بر این، فعالیت بالینی قابل تکرار در سایر بدخیمی‌ها مانند لوسمی‌های میلوئیدی و تومورهای جامد هنوز مشاهده نشده است. برای کاهش میزان عود در B-ALL، بهبود میزان پاسخ در DLBCL، و ترجمه موفقیت سلول‌های CAR T به بیماری‌های خارج از بدخیمی‌های سلول B، درک عمیق‌تر عوامل مرتبط با مقاومت اولیه و اکتسابی به این دسته از درمان‌ها. مورد نیاز است.

درمان هدفمند بیماری

هج گفت که سارکوم‌ها می‌توانند بدخیمی‌های "پیچیده" باشند و بیماران اغلب پیش آگهی ضعیفی دارند و اشاره کرد که او "تکه‌هایی از استخوان را در ریه‌ها" در بیماران مبتلا به استئوسارکوم پیدا کرده است. او گفت: "اگر به 2 یا 3 دهه گذشته نگاه کنید، هیچ پیشرفتی [در درمان سارکوم] وجود ندارد." "ما گیر کرده ایم." هج توضیح داد که درمان هدفمند می‌تواند یک پاسخ باشد، اما اکثر اهداف بالقوه در سارکوم‌ها به بدخیمی محدود نمی‌شوند.

سلول‌های CAR-T هدایت‌شده با HER2

به نظر می‌رسد HER2 در اکثر تومورهای جامد، با پیامدهای ضعیف تری همبستگی دارد، خواه عامل ایجاد سرطان باشد یا نه. بر خلاف سرطان سینه تقویت‌کننده HER2،در این بیماری HER2 واقعاً عامل تغییر یا جهش ژنتیکی در سایر سرطان‌های جامد نیست. با این حال، در سارکوم و بسیاری از تومورهای جامد دیگر، بیان بیش از حد HER2 با نتایج بالینی ضعیف مرتبط است. این امکان وجود دارد که نقشی در زنده ماندن یا متاستاز سلول تومور داشته باشد و ما مکانیسم دقیق آن را درک نکرده‌ایم، حتی اگر آن نیروی آغازگر نباشد.» هج و همکارانش در ابتدا این رویکرد را در مطالعه HEROS بررسی کردند که در آن بیماران سلول‌های CAR-T هدایت‌شده با HER2 را دریافت کردند. محققان CAR-T را مدت کوتاهی پس از تزریق تشخیص دادند، اما در عرض چند هفته غیرقابل تشخیص شد. هج گفت: "اگرچه ما هیچ پاسخ کاملی در آن گروه نداشتیم، اما شواهدی از فعالیت پیدا کردیم." سه بیمار در گروه کوچکی که ما آزمایش کردیم و پس از تزریق سلول‌های CAR-T، بیماری متاستاتیکی داشتند، عودهای متعدد پشت سر هم داشتند، پس از آن هیچ درمان دیگری دریافت نکردند و به مدت 10 سال در بهبودی ماندند.

شرایط بیماران قبل از ورود به طرح

محققان در این طرح، افراد مبتلا به سارکوم بیانگر HER2 را که پس از درمان خط اول استاندارد بین 18 مارس 2015 و 25 سپتامبر 2019 مبتلا به بیماری عود کننده یا مقاوم بودند، ثبت نام کردند. این کارآزمایی دارای 13 بیمار و 14 شرکت‌کننده بود (86 درصد 17 سال یا کمتر؛ 64 درصد مرد)، به‌عنوان یک شرکت‌کننده پس از عود مجدد ثبت‌نام کرد. پنجاه و هفت درصد از ثبت نام کنندگان تشخیص استئوسارکوم داشتند. هج گفت: علاوه بر این، 57 درصد از بیماران قبلاً درمان تحقیقاتی قبلی دریافت کرده بودند، 36 درصد بین دو تا پنج عمل جراحی برای برداشتن متاستازها و 50 درصد قبلاً اشعه داشتند.  او افزود: «پرتو حتی برای بسیاری از این بیماران استاندارد نیست. گروه اول از بیماران تخلیه لنفاوی با فلودارابین دریافت کردند، در حالی که دو گروه بعدی فلودارابین به همراه سیکلوفسفامید دریافت کردند. بیماران در اولین کارآزمایی HEROS کاهش لنفاوی قبل از تزریق CAR-T دریافت نکردند.

نتایج کسب شده از مطالعه

محققان ایمنی را به عنوان نقطه پایانی اولیه و فعالیت ضد توموری را به عنوان نقطه پایانی ثانویه ارزیابی کردند. آنها پس از 19 تزریق از 21 تزریق، گسترش HER2 CAR-T را مشاهده کردند. از بین شرکت کنندگان، 50 درصد دارای مزیت بالینی بودند (21 درصد پاسخ کامل، 29 درصد بیماری پایدار تا 8.7 ماه) و بقیه پس از دوره ارزیابی 6 هفته ای بیماری پیشرونده داشتند. بیمار که مجددا ثبت نام کرد، دو مورد از سه پاسخ کامل را داشت و یک دختر 16 ساله مبتلا به استئوسارکوم به مدت 42 ماه تا زمان عود بهبودی تومور داشت. هج گفت: "مشاهده اینکه این گروه از بیماران برای من فوایدی وجود دارد، کار بزرگی است و من مطمئن هستم که برای این والدین نیز همین بوده است." CRS در 79٪ از شرکت کنندگان رخ داد و کسانی که فلودارابین به همراه سیکلوفسفامید دریافت کردند موارد شدیدتری داشتند. از بین بیمارانی که CRS داشتند، 9 نفر دارای درجه 1 یا 2 بودند، در حالی که دو نفر - هر دو در گروه نهایی - درجه 3 یا 4 داشتند که باعث خاتمه ثبت نام در آن گروه شد. ما معیارهای بسیار سختگیرانه ای برای ایمنی در این مورد داشتیم.

سه عامل موثر در یک سلول درمانی خوب

هج معتقد است درک آنچه در سلول درمانی کار می‌کند به سه عامل بستگی دارد: میزبان، تومور و خود محصول. متأسفانه برای Hedge و سایر محققانی که CAR-T را در تومورهای جامد بررسی می‌کنند، جمعیت بیماران اغلب ناهمگن هستند. هج گفت: "من فقط استئوسارکوم کافی برای انجام هر یک از این تجزیه و تحلیل‌ها را به طور معنی داری ندارم - برای شناسایی این بیماران - یا رابدومیوسارکوم کافی بوده است. بنابراین این یک چالش بزرگ است. تا زمانی که نتوانیم شواهد بیشتری نشان دهیم که اثربخشی آن مقداری خواهد بود، فکر می‌کنم اینها از نوع مطالعاتی هستند که خواهید دید زیرا بیماران زمانی که بسیار پیشرفته هستند مراجعه می‌کنند. اگر می‌توانستید کمی زودتر این درمان را انجام دهید، بیماران بیشتری خواهید داشت که از نظر بالینی جراحی را نشان می‌دادند که باید انجام دهند. اما، برای مثال، در این گروه، اکثر بیمارانی که می‌توانستند جراحی کنند، قبلاً چندین بار آن را انجام داده‌اند. واقعاً درک اینکه چرا درمان مؤثر است و چرا درمان مؤثر نیست، بسیار چالش برانگیز است. او اضافه کرد که محققان برای مطالعه به تومورهای بیشتری نیاز دارند و خاطرنشان کرد که دو بزرگسال در این مطالعه درمان شدند.

چالش‌های اخلاقی کار

هج گفت: «چالش‌های اخلاقی زیادی در دریافت بافت‌های تومور از کودکان پس از درمان وجود دارد. زیرا اگر آنها به یک روش جراحی بروند که از نظر بالینی نشان داده نشده است، آن‌ها را در معرض خطر قرار می‌دهید». در این مطالعه، ما تمام تلاش خود را به کار بردیم تا زمانی که این بیماران مراحل بالینی نشان داده شده را پشت سر می‌گذارند، تومور دریافت کنیم، و فکر می‌کنم در نهایت نتیجه داد زیرا توانستیم تعداد زیادی از تومورها را از این بیماران مطالعه کنیم. برای شناسایی برخی روندها در آنچه در ریزمحیط تومور اتفاق می‌افتد." در مورد این محصول CAR-T، هج معتقد است که او و همکارانش در مسیر درستی هستند، اما باید کارهای بیشتری انجام شود.

سوالات بعدی مطالعه

او گفت: "من معتقد نیستم که سلول‌های CAR T به تنهایی پاسخگو باشند. من فکر می‌کنم آنها بخشی از پاسخ خواهند بود، و ما باید بفهمیم که چگونه، علاوه بر اینکه میزبان و بخش ایمنی میزبان را آماده کنیم، تومورها را نیز نسبت به سلول‌های CAR T حساس‌تر کنیم. این احتمالاً شامل طراحی متفاوت سلول‌های CAR T، ایجاد تغییرات بیشتر در سلول‌های CAR T است که می‌توانند در داخل تومور فعال شوند، اما همچنین تومور را با عوامل دیگر آماده می‌کنند. هج گفت که محققان قصد دارند این نظریه را با استفاده از یک آنتی بادی ضد PD-1 در HEROS 3.0 ارزیابی کنند - مطالعه ای که در حال حاضر برای آن استخدام می‌کنند. او همچنان امیدوار است که بیماران فردای بهتری در پیش داشته باشند.

هج گفت: "من فکر می کنم حداقل در زیر مجموعه ای از بیماران به نتایج بهتری دست خواهیم یافت." [5 سال دیگر]، من فکر می‌کنم که از سلول‌های CAR T به عنوان درمان‌های ترکیبی در اوایل دوره بیماری، در شرایط حداقل بیماری باقیمانده یا بار بیماری کم استفاده خواهیم کرد.

پایان مطلب/.