به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان‌های بازدارنده ایست بازرسی را می‌توان به عنوان رهاسازی ترمز مولکولی برای سیستم ایمنی در نظر گرفت. این داروها موانع پروتئینی را که سیستم ایمنی را از شناسایی و هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی در بدن باز می‌دارند، از بین می‌برند. در حالی که چندین مهارکننده ایست بازرسی برای درمان انواع مختلف سرطان تایید شده است، بسیاری از بیماران به درمان‌های موجود پاسخ نمی‌دهند یا مقاومتی ایجاد نمی‌کنند. به تازگی یک تیم تحقیقاتی دریافته‌اند که روکسولیتینیب، یک داروی سرکوب‌کننده ایمنی تایید شده، هنگامی‌که در کنار مهارکننده‌های ایست بازرسی استفاده می‌شود، پاسخ‌های سلول‌های T را افزایش می‌دهد و اثربخشی آن‌ها را در مبارزه با سرطان افزایش می‌دهد. این یافته‌ها که در نشریه Science منتشر شده‌اند، توسط یک کارآزمایی بالینی فاز اول روی بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین و همچنین مدل‌های پیش بالینی پشتیبانی می‌شوند.

پیش زمینه

سلول‌های T توسط سیستم ایمنی برای مبارزه با عفونت‌ها و همچنین سرطان تولید می‌شوند. هنگامی‌که سلول‌های T شروع به تحلیل رفتن می‌کنند، بیماران اغلب به ایمونوتراپی نقطه بازرسی پاسخ نمی‌دهند. این پدیده که فرسودگی سلول‌های T نامیده می‌شود، زمانی اتفاق می‌افتد که سلول‌های T به طور مزمن در معرض سلول‌های سرطانی قرار می‌گیرند. اما بر اساس نتایج کار قبلی، تیجارو و تیم تحقیقاتی‌اش به این فکر افتادند که آیا یک مهارکننده آنزیم JAK ،مانند روکسولیتینیب، می‌تواند تولید سلول‌های T را افزایش دهد و در عین حال مهارکننده‌های ایست بازرسی و اثرات رهاسازی ترمز آن‌ها را نیز بهبود بخشد. آنزیم‌های JAK بخش‌های مهمی از مسیر پیام رسانی JAK و فعال‌کننده مسیر رونویسی (STAT) هستند که زنجیره‌ای از تعاملات بین سلول‌ها و پروتئین‌ها که برای رشد سلول‌های ایمنی ضروری هستندف می‌باشد. اختلال در تنظیم مسیر هم با التهاب و هم با سرطان همراه است. مهارکننده‌های JAK سیگنال‌هایی را که تصور می‌شود باعث التهاب می‌شوند، محدود می‌کنند و در نتیجه سیستم ایمنی آرام می‌شود. دکتر تیجارو نویسنده اول این مطالعه می‌گوید: " بسیاری از این موارد حدود 11 سال پیش آغاز شد، زمانی که ما در ابتدا دریافتیم که مسدود کردن یک سیتوکین که از طریق مسیر JAK/STAT سیگنال می‌دهد، اینترفرون نوع 1، می‌تواند پاسخ‌های ایمنی را تقویت کند و پاکسازی ویروس را تسریع بخشد. اگرچه مهارکننده‌های JAK معمولا برای درمان بیماری‌های التهابی استفاده می‌شوند، اما یک ارتباط ژنتیکی شناخته شده بین جهش‌های JAK و سرطان برای تعیین اینکه کدام مهارکننده‌های JAK موجود می‌توانند عملکرد سلول‌های T خسته را بازیابی کنند، وجود دارد."

درباره مطالعه

 برای تعیین اینکه کدام مهارکننده‌های JAK موجود می‌توانند عملکرد سلول‌های T خسته را بازیابی کنند، تیجارو و تیمش به ReFRAME، کتابخانه‌ای برای استفاده مجدد از دارو که توسط Calibr-Skaggs ساخته شده است، روی آوردند. ReFRAME به محققان این امکان را می‌دهد که به سرعت هزاران داروی مورد تایید FDA را دسته بندی کنند و تعیین کنند که آیا می توانند بیماری‌های عمده دیگری را درمان کنند یا خیر. با استفاده از ReFRAME، محققان روکسولیتینیب را به عنوان یک گزیینه شناسایی کردند. از طریق طیف وسیعی از مدل‌های بالینی که در آن موش‌ها اشکال مختلف سرطان و عفونت‌های ویروسی مداوم داشتند، محققان دریافتند که در مقایسه با درمان به تنهایی، ترکیب درمان با روکسولیتینیب تعداد سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، نوعی از سلول‌های ایمنی که گسترش سرطان را محدود می‌کند، را افزایش می‌دهد.  با در دست داشتن این داده‌های بالینی، این تیم با ورونیکا باچانووا، دکترای ایمونولوژی، در دانشگاه مینه سوتا همکاری کرد که یک آزمایش بالینی فاز I را از 19 بیمار مبتلا به لنفوم هودجکین آغاز کرده بود که پس از پاسخ اولیه به مهار کننده‌های نقطه بازرسی پاسخ ندادند یا بیماریی شان عود کرده بود. در میان بیماران مبتلا به انواع سرطان، کمتر از 20 درصد به مهارکننده‌های ایست بازرسی پاسخ می‌دهند. حتی در انواع سرطان‌هایی که معمولاً به خوبی پاسخ می‌دهند، مانند لنفوم هوچکین، حدود 10 تا 20 درصد بیماران به مهارکننده‌های ایست بازرسی پاسخ نمی‌دهند و باید با شیمی‌درمانی که روشی نسبتاً غیراختصاصی است و شفابخش نیست، درمان شوند.  در نتیجه درمان این بیماران بسیار دشوار است. اما دو سال پس از شروع یک رژیم درمانی که ترکیبی از روکسولیتینیب با مهارکننده ایست بازرسی نیولوماب (یک استاندارد مراقبت فعلی) بود، 87 درصد از بیماران هنوز زنده بودند و 46 درصد به طور کلی علائم پیشرفت سرطان را نشان ندادند. باچانووا می‌گوید: " بنا بر این بررسی، ما مطمئناً می‌دانیم که حداقل یک بیمار پاسخ بسیار خوبی داشت که بیش از دو سال کارآزمایی بالینی طول کشید. برخلاف شیمی‌درمانی، این درمان نه تنها باعث کاهش سرعت بیماری نمی‌شود، بلکه در واقع آن را معکوس می‌کند."

کاربرد این مطالعه

سلول‌های میلوئید، نوعی سلول ایمنی از مغز استخوان، از مهمترین خطوط دفاعی بدن در برابر عفونت هستند، اما سلول‌های سرطانی اغلب سلول‌های میلوئیدی را می‌ربایند که منجر به رشد تومور و متاستاز می‌شود. تعداد زیادی از سلول‌های سرکوبگر میلوئید، که در بسیاری از انواع تومورها یافت می‌شوند و باعث پاسخ‌های ضعیف به مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی می‌شوند و همچنین نسبت بالای سلول‌های نوتروفیل به لنفوسیت با پیش آگهی ضعیف چندین سرطان، از جمله لنفوم هوچکین مرتبط هستند، اما استفاده از درمان ترکیبی روکسولیتینیب منجر به کاهش هر دو شاخص شد، در حالی که سلول‌های T عملکردی را نیز ارتقا داد. تیجارو توضیح می‌دهد:" ما در حال حاضر از سلول‌های میلوئیدی به عنوان کمک‌کننده برای ایمونوتراپی استفاده می‌کنیم، زیرا به نظر می‌رسد برای افزایش تعداد و عملکرد سلول‌های T، روکسولیتینیب باید سلول‌های میلوئیدی را تعدیل کند" این یافته‌ها اما غیرمنتظره بود. برای نمونه، تحقیقات گذشته نشان داد که روکسولیتینیب به تنهایی برای درمان سرطان کار نمی‌کند. تیجارو ادامه می‌دهد: "روکسولیتینیب در واقع یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی است که از نظر بالینی برای بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان تایید شده است، بنابراین این واقعیت که ما شاهد اثرات تقویت کننده سیستم ایمنی در بیماران تحت درمان با این دارو با استفاده از درمان ترکیبی بودیم، قطعا تعجب آور بود. این نشان می‌دهد که برخی از داروها واقعاً می‌توانند اثرات تقویت‌کننده سیستم ایمنی داشته باشند، حتی اگر نشانه اصلی آن‌ها تسکین آسیب‌شناسی بیماری التهابی باشد."

نتیجه گیری

با تکیه بر موفقیت خود، محققان قصد دارند بررسی کنند که آیا سایر مهارکننده‌های JAK حتی از روکسولیتینیب در درمان سرطان موثرتر هستند یا خیر. آن‌ها همچنین در حال طراحی آزمایش‌های بالینی برای آزمایش اثربخشی روکسولیتینیب همراه با مهارکننده‌های ایست بازرسی در سایر اشکال سرطان، از جمله در موارد تومورهای جامد، هستند. تیجارو می‌گوید: " به ندرت شاهد هستیم که شواهد پشتیبان با داده‌های بالینی و یک کارآزمایی بالینی در یک پژوهش داشته باشیم. من چندین دهه است که این کار را انجام می‌دهم و هرگز در حرفه‌ام چنین اتفاقی نیفتاده است. نتایج ما به‌ویژه هیجان‌انگیز است زیرا در حال حاضر شاهد بهره‌مندی بیماران از این ترکیب هستیم و معتقدیم که این می‌تواند برای چندین سرطان مقاوم در برابر ایمنی درمانی اعمال شود."

پایان مطلب./