به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مهندسان زیست پزشکی در دانشگاه دوک، تکنیک جدیدی را برای درک بهتر و آزمایش درمان‌های گروهی از اختلالات عضلانی بسیار نادر به نام دیسفرلینوپاتی یا دیستروفی‌های عضلانی کمربند‌ اندام 2B (LGMD2B) توسعه داده‌اند. این رویکرد بافت ماهیچه‌ای پیچیده و کاربردی سه بعدی را از سلول‌های بنیادی در آزمایشگاه رشد می‌دهد و بستری را ایجاد می‌کند که علائم بیمار و پاسخ‌های درمانی را تکرار می‌کند. در اولین مطالعه خود، محققان برخی از مکانیسم‌های بیولوژیکی زیربنای از دست دادن مشخصه تحرک ناشی از LGMD2B را نشان می‌دهند.‌ آن‌ها همچنین نشان می‌دهند که ترکیبی از درمان‌های موجود ممکن است بتواند برخی از بدترین علائم بیماری را کاهش دهد. این نتایج در مجله Advanced Science منتشر شده است.

پیش زمینه

LGMD2B تنها به ازای هر میلیون نفر در سراسر جهان هشت نفر را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری برخلاف دیستروفی عضلانی دوشن شناخته شده و رایج‌تر، هم مردان و هم زنان را درگیر می‌کند، و در اواخر زندگی، در اواخر نوجوانی یا اوایل دهه 20، ظاهر می‌شود و به ندرت کشنده است. با این حال، بیماران LGMD2B دچار ضعف شدید در پاها و شانه‌ها می‌شوند و معمولاً باید تا پایان عمر از ویلچر استفاده کنند. LGMD2B که در اثر یک اختلال ژنتیکی ایجاد می‌شود، بدن را از ایجاد یک فرم کاملاً کاربردی از پروتئینی به نام دیسفرلین باز می‌دارد. در حال حاضر هیچ درمان یا درمان تایید شده ای وجود ندارد. بخشی از دلیل این کمبود گزینه‌ها، عملکردهای زیاد دیسفرلین، از جمله بستن سوراخ‌ها در غشای عضلانی، تنظیم تعادل کلسیم مورد نیاز برای ‌انقباض عضلانی و کنترل متابولیسم سلولی است. و به دلایل ناشناخته، ماهیچه‌های آسیب‌ دیده ابتدا چربی را در خود فیبرهای عضلانی جمع می‌کنند و در نهایت با سلول‌های چربی جایگزین می‌شوند. نناد بورساک، استاد مهندسی زیست پزشکی در دوک گفت: " این پدیده حتی برای دیستروفی عضلانی بسیار نادر است. این یک سوال مهم در جامعه است که چرا چنین اتفاقی می افتد."

درباره مطالعه

یکی از چالش‌هایی که محققان در تلاش برای حل این مشکلات با‌آن‌روبرو هستند این است که مدل موش مورد استفاده برای تقریب LGMD2B علائم بسیار خفیفی را در مقایسه با بیماران نشان می‌دهد. موش‌های مبتلا به این بیماری هنوز قادر به راه رفتن هستند و تا نزدیک به یک سال از عمر طولانی دو ساله‌شان نمی‌گذرد، و این امر باعث می‌شود مطالعات در مورد این بیماری بسیار کند شود. دیسفرلین در سایر‌انواع سلول بیان می‌شود و سطح سوخت‌های متابولیک خون مانند کلسترول نیز در موش‌ها و بیماران تغییر می‌کند. این موارد روی هم، تحقیقات LGMD2B را پیچیده می‌کند، زیرا ارزیابی‌ انواع سلول‌هایی که مسئول این بیماری هستند و اینکه آیا تغییرات متابولیک به دلیل از دست دادن خود دیسفرلین یا اثرات کل بدن است، مشکل می‌سازد. برای دور زدن این چالش‌ها، بورساک و دانشمند محققش آلستر خدابوکوس به یک پلت فرم عضلانی مهندسی شده روی آوردند که نزدیک به یک دهه در حال توسعه‌آن‌بوده‌اند. آزمایشگاه Bursac اولین آزمایشگاهی بود که ماهیچه‌های اسکلتی‌انسان منقبض و عملکردی را در ظرف پتری رشد داد و از‌آن‌زمان تاکنون فرآیندهای آن را بهبود بخشیده است تا مطالعات قدرت، متابولیسم و ​​ترمیم عضلانی را امکان‌پذیر سازد. این سیستم به ‌آن‌ها اجازه داد تا مطالعه خود را فقط بر روی تأثیرات دیسفرلین بر عضله اسکلتی بدون عوارض سایر‌انواع سلول‌ها یا پروفایل‌های متابولیت خون تغییر داده متمرکز کنند. در این مطالعه، محققان با سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (IPSCs) مشتق شده از بیماران مبتلا به LGMD که توسط بنیاد جین، یک موسسه خیریه متمرکز بر یافتن درمانی برای LGMD2B، تهیه شده بود، شروع کردند. آزمایشگاه با استفاده از تکنیک‌های رشد عضلانی، این سلول‌های بنیادی را به فیبرهای عضلانی تبدیل کرد و‌ آن‌ها را در طول شش هفته از طریق یک باتری آزمایشی‌ انجام داد. مجموعه ای از ظروف پتری که هر کدام یک پلت فرم برای رشد فیبرهای عضلانی از سلول‌های بنیادی را در خود جای داده‌اند. آزمایشگاه بورساک اولین آزمایشگاهی بود که ماهیچه‌های اسکلتی منقبض و عملکردی ‌انسان را در ظرف پتری رشد داد و از‌آن‌زمان تاکنون فرآیندهای‌آن‌را بهبود می‌بخشد تا مطالعات قدرت، متابولیسم و ​​ترمیم عضلات را امکان‌پذیر کند. مانند ماهیچه‌هایی که در خود بیماران یافت می‌شوند، نسخه‌های رشد یافته در آزمایشگاه مسائل مختلفی را نشان می‌دهند. بورساک گفت: "به طور کلی، مدل ما بسیاری از تظاهرات بالینی بیماری و مشاهدات‌انجام شده در بیماران واقعی را تکرار کرد، اما همه اینها در یک ظرف پتری ‌انجام شد. ما توانسته‌ایم بینش جدیدی در مورد جنبه‌های خاص عضلانی این بیماری به دست آوریم."

نتایج مطالعه

محققان دریافتند که از دست دادن قدرت عضلانی ناشی از کمبود در ساختار یا ‌اندازه ماهیچه نیست، بلکه در مدیریت کلسیم است.‌ انقباضات عضلانی از نظر فیزیکی ناشی از مخازن کلسیم در سلول‌های ماهیچه‌ای است که آزاد شده و به پروتئین‌های عضلانی متصل می‌شوند. آزمایش‌ها نشان داد که سلول‌های عضلانی بیمار دارای نشت‌هایی در ذخایر کلسیم خود هستند که منجر به آزاد شدن کلسیم کمتر و‌انقباضات ضعیف‌تر می‌شود. محققان همچنین نشان دادند که فقدان دیسفرلین باعث می‌شود آسیب به سلول‌های عضلانی ترمیم نشود و ناتوانی در سوزاندن اسیدهای چرب برای تولید ‌انرژی حداقل تا حدی مقصر تجمع چربی در فیبرهای عضلانی است که مدت‌هاست ‌انجمن پزشکان را متحیر کرده است. خدابوکوس گفت: " ما چیزی را که در بیماران دیده شده بود تکرار کردیم و نشان دادیم که این به دلیل عوامل محیطی درون بدن نیست، بلکه به دلیل مشکلات درون عضله است." محققان سپس اثرات دو داروی کاندید برای درمان بالقوه بیماری را که از طریق مدل‌های موش شناسایی شده‌اند اما هنوز روی‌انسان آزمایش نشده‌اند، آزمایش کردند. یکی به نام دانترولن قرار است نشت کلسیم از مخازن سلول‌های ماهیچه‌ای را متوقف کند. دومی‌ که وامورولون نام دارد، اخیراً برای استفاده در بیماران دیستروفی عضلانی دوشن تأیید شده است، اگرچه محققان به طور کامل نحوه عملکرد‌آن‌را درک نمی‌کنند. این داروها با هم از نشت کلسیم جلوگیری کردند و به غشای سلولی کمک کردند تا خود را ترمیم کند و بیشتر قدرت ماهیچه‌ها را بازیابی کند. و در حالی که ‌آن‌ها همچنین به کاهش میزان چربی‌ انباشته شده در ماهیچه‌ها کمک کردند، اما به طور کامل از‌ آن جلوگیری نکردند و به عضلات کمک نکردند تا به طور موثر چربی‌ها را برای سوخت بسوزانند.

در نهایت

با حرکت رو به جلو، این گروه در حال برنامه ریزی برای اضافه کردن سلول‌های ایمنی و چربی به آزمایش‌های خود برای پیچیدگی بیشتر است.‌ آن‌ها همچنین به دنبال درک بیشتر اختلالات متابولیسم سلولی و یافتن داروهای جدیدی هستند که به طور کامل تمام قدرت، ترمیم و نقص متابولیک را بازیابی می‌کنند. خدابوکوس گفت: " در حال حاضر، ما یک سیستم پایه فقط عضلانی داریم که دیدن اثرات بیماری در خود عضله عالی است، اما آنچه که مهم است، تداخل بین سلول‌های ایمنی، سلول‌های چربی و سلول‌های عضلانی است. با ساخت بیشتر سیستم خود، امیدواریم بتوانیم به طور کامل بفهمیم که چه چیزی باعث از دست دادن عضله و جایگزینی‌آن‌با چربی در این بیماران می‌شود."

پایان مطلب./