به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، به اختصار ALS، یک بیماری عصبی مرموز است که تقریبا همیشه کشنده است. اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) شایع ترین بیماری نورون حرکتی است، در مردان شایع تر است و به طور متوسط ​​در چند سال پس از شروع علائم منجر به فلج و مرگ می شود. در حالی که بیشتر موارد به صورت پراکنده (sALS) و بدون سابقه خانوادگی هستند، تقریباً 10٪ موارد یک علت ژنتیکی (fALS) دارند. رایج‌ترین واریانت‌های ژنتیکی شامل C9orf72، SOD1، TARDBP و FUS هستند که حدود 10 درصد از بیماران مبتلا به sALS حامل جهش‌های بیماری‌زا هستند. علت sALS نامشخص است و درمان‌های موثر اصلاح کننده بیماری برای این بیماری در حال حاضر در دسترس نیستند.

افزایش درک ما از مکانیسم‌های اولیه بیماری می‌تواند به شناسایی بیومارکرهای تشخیصی و پیش آگهی و کشف اهداف دارویی موثرتر کمک کند. اگرچه تجزیه و تحلیل مستقیم بافت های سیستم عصبی آسیب دیده استاندارد طلایی در نوروپاتولوژی باقی مانده است، نمونه های بیمار فقط پس از مرگ و در مقادیر محدود در دسترس هستند. این محدودیت‌ها خطر توصیف اولیه مراحل پایانی بیماری و مکانیسم‌های پنهانی را که در مراحل اولیه رخ می‌دهند، افزایش می‌دهد، که به طور بالقوه اهداف دارویی مناسب‌تری هستند. همانطور که در بیماری آلزایمر یا پارکینسون، اعتقاد بر این است که ALS در طول زمان گسترش می‌یابد از قشر حرکتی به سایر نواحی قشر مغز مطالعات متعددی قشر حرکتی را در ALS7،8،9 تجزیه و تحلیل کرده اند. با این حال، از آنجایی‌که این ناحیه به شدت تحت تأثیر ALS است، در درجه اول منعکس کننده مراحل پایانی بیماری است. در مقابل، قشر جلوی پیشانی (PFC) در ناحیه برادمن 6 معمولاً تنها پاتولوژی متوسط ​​TDP-43 را در زمان مرگ نشان می‌دهد، که نشان می‌دهد تجزیه و تحلیل این ناحیه می‌تواند بینش‌هایی را در مورد تغییرات اولیه بیماری ارائه دهد. تحقیقات قبلی در مورد بافت مغزی ALS عمدتاً بر روی زیر مجموعه‌های مولکولی منفرد مانند رونوشت‌های  miRNAs11 و پروتئین‌ها متمرکز شده‌اند که نشان می‌دهد ALS یک بیماری پیچیده و ناهمگن است. مطالعات اخیر جمعیت های بالقوه متمایز ALS را شناسایی کرده‌اند که بر اساس رونویسی و تجزیه و تحلیل های غنی سازی مجموعه ژن (GSEA) به زیر خوشه‌های مختلف طبقه بندی شده‌اند.

در این مطالعه، محققان مکانیسم‌های اولیه بیماری ALS را با پروفایل کردن رونوشت‌ها، miRNAomes، و پروتئوم‌های (فسفو) در PFC بیماران مبتلا به ALS و چهار مدل موش ALS رمزگشایی کردند. یافته‌های محققان تفاوت‌های جنسی قابل‌توجهی را برجسته کرد و نشان داد که ALS یک بیماری همگن نیست، بلکه شامل زیرگروه‌های مولکولی متفاوتی است که با مدل‌های موش تراریخته فردی این بیماری مرتبط است. ادغام داده‌های چندومیک چندین مکانیسم شناخته شده بیماری ALS را شناسایی کرد، اما همچنین مسیرهایی با اولویت کمتر، مانند مسیر MAPK را شناسایی کرد. مطالعات اعتبار سنجی in vitro و in vivo بر MEK2 به عنوان یک هدف بالقوه برای مداخلات درمانی اولیه تاکید کرد. کنسرسیومی از محققان به رهبری دانشگاه فنی مونیخ (TUM) به طور سیستماتیک مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی ALS را بررسی کرده‌اند. در میان چیزهای دیگر، محققان کشف کردند که ALS را می‌توان به زیرگروه‌هایی تقسیم کرد. بسته به نوع فرعی، داروهای مختلفی می‌توانند موثر باشند. همچنین هنگام مقایسه مردان و زنان تفاوت های واضحی در فرآیندهای مولکولی وجود دارد. فرآیندهای مولکولی در بدن که باعث می‌شود بیماران ALS به طور فزاینده‌ای کنترل عملکردهای حرکتی خود را از دست بدهند هنوز به درستی درک نشده‌اند. مطالعات قبلی به جنبه های فردی فرآیندهای مولکولی زیربنایی محدود شده است. محققان مولکول‌های RNA کدکننده و غیرکدکننده و کل پروتئین‌ها را نقشه‌برداری کردند.

چهار نوع فرعی

یک یافته کلیدی این مطالعه این است که ALS را می‌توان تقریباً به چهار زیر گروه تقسیم کرد. با این حال، چیزهای بسیار متفاوتی در سطح مولکولی اتفاق می‌افتد. این بدان معناست که یک ماده فعال که در یک زیرگروه ALS بی‌اثر است، ممکن است در دیگری مفید باشد. در حالی که در یک زیرگروه مشترک ژن‌های مرتبط با فرآیندهای التهابی و پاسخ‌های ایمنی تحت تأثیر قرار گرفتند، در دیگری عمدتاً اختلالاتی در رونویسی DNA به مولکول‌های RNA وجود داشت. در دو مورد دیگر، علائم متفاوتی از استرس اکسیداتیو در سلول‌ها یافت شد. محققان فرض می‌کنند که زیرگروه ALS ممکن است در طول دوره بیماری تغییر کند.

داروی امیدوار کننده شناسایی شد

مردان حدود 1.2 برابر بیشتر از زنان به ALS مبتلا می‌شوند. تجزیه فرآیندهای مولکولی نیز تفاوت‌های واضحی را بین جنس ها نشان داد. در حالی که به نظر می‌رسد این چهار زیرگروه به طور مساوی در هر دو جنس دیده می‌شود، محققان تعداد قابل توجهی از محصولات ژنی تغییر یافته را در مردان دریافتند. از دیدگاه محققان، این می‌تواند به این معنا باشد که در آینده باید با زنان و مردان متفاوت رفتار شود. از طریق تجزیه و تحلیل چند omics، محققان همچنین یک مسیر سیگنالینگ را شناسایی کردند که می‌تواند هدف مناسبی برای داروهای جدید علیه ALS باشد. پروفسور استفان بون، آخرین نویسنده این مطالعه و مدیر مؤسسه پزشکی عنوان کرد این مسیر سیگنالینگ، MAPK، در نوروبیولوژی به خوبی توصیف شده است و نقشی در فرآیندهای مختلف، هرچند به هیچ وجه همه، در ALS ایفا نمی‌کند. از دیدگاه محققان، استفاده مجدد از یک داروی سرطان تایید شده که روی MAPK برای ALS عمل می کند، امیدوارکننده خواهد بود. بطور کلی مطالعات نشان داد که مردان در مقایسه با ماده‌ها تغییرات بارزتری را در مسیرهای مولکولی نشان می‌دهند. تجزیه و تحلیل یکپارچه از رونوشت‌ها، (فسفو) پروتئوم‌ها، و miRNAomes همچنین زیرخوشه‌های ALS متمایز را در انسان شناسایی کرد که با تغییرات در پاسخ ایمنی، ترکیب ماتریکس خارج سلولی، عملکرد میتوکندری و پردازش RNA مشخص می‌شود. امضاهای مولکولی زیرخوشه های انسانی در مدل های موش خاص منعکس شد. مطالعه محققان مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) را به عنوان یک مکانیسم اولیه بیماری برجسته کرد. همچنین مشخص شد که ترامتینیب، یک مهارکننده MAPK، دارای مزایای درمانی بالقوه در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی، به‌ویژه در زنان است، که جهت‌گیری را برای توسعه درمان‌های هدفمند ALS پیشنهاد می‌کند.

مبنایی برای مطالعات آینده

این مطالعه بر اساس نمونه‌های بافتی از بیماران متوفی ALS و تحقیقات اضافی با استفاده از مدل‌های موشی این بیماری است. سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: گام بعدی مهم، یافتن راهی برای تعیین زیرگروه ALS در بیمارانی است که هنوز زنده هستند. محققان معتقد هستند که مطالعه آن‌ها سهم مهمی در جستجوی علل و درمان‌های ALS داشت.

پایان مطلب./