به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بسیاری از فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها با اتصال به حوزه‌های خارج سلولی گیرنده‌هایشان و ایجاد ارتباط و ترانس فسفوریلاسیون دامنه‌های تیروزین کیناز درون سلولی گیرنده سیگنال می‌دهند و آبشارهای سیگنال دهی پایین‌دستی را آغاز می‌کنند. برای فعال کردن کاوش سیستماتیک در مورد اینکه چگونه ظرفیت و هندسه گیرنده بر پیامدهای سیگنالینگ تأثیر می‌گذارند، محققان یکسری ساختار همولیگومرهای حلقوی را با حداکثر 8 زیرواحد با استفاده از بلوک‌های سازنده پروتئین طراحی کردند. محققان اکنون با استفاده از این پروتئین‌های طراحی شده توسط کامپیوتر نشان داده‌اند که می‌توانند سلول‌های بنیادی انسانی را برای تشکیل رگ‌های خونی جدید در آزمایشگاه هدایت کنند. این نقطه عطف در پزشکی بازساختی امید جدیدی را برای ترمیم قلب، کلیه‌ها و سایر اندام‌های آسیب دیده ارائه می‌دهد. دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن این پروژه را رهبری کردند. یافته‌های آنها در 10 ژوئن در مجله Cell منتشر شد.

نقش فاکتورهای رشد در ترمیم بافت‌ها

بافت‌های بدن از طرق مختلف مانند حمله قلبی، دیابت، و روند طبیعی پیری، آسیب‌هایی را در خود جمع می‌کند. یکی از راه‌های ترمیم برخی از این آسیب‌ها ممکن است ایجاد رگ‌های خونی جدید در مناطقی باشد که نیاز به بازسازی خون سالم دارند.»  فاکتورهای رشد نقش کلیدی در رشد بافت، بهبود زخم و سرطان دارند. این مولکول‌ها با اتصال به گیرنده‌های بیرونی سلول‌ها، تغییراتی را در داخل سلول‌ها ایجاد می‌کنند. محققان برای دهه‌ها تلاش کرده‌اند تا از عوامل رشد طبیعی به عنوان داروهای احیاکننده با موفقیت استفاده کنند، اما بسیاری از این درمان‌های تجربی به دلیل عدم دقت شکست خورده‌اند.

طراحی پروتئین‌های فعال کننده سیگنال داخل سلولی

سازماندهی فضایی گیرنده‌های سطح سلولی نقش مهمی در تعیین سرنوشت سلول ایفا می‌کند. خوشه‌بندی گیرنده‌های سطح سلولی می‌تواند فعال‌سازی را در پاسخ به یک سیگنال خارج سلولی افزایش داده و حفظ کند، و علاقه قابل‌توجهی به فناوری‌هایی برای دستکاری خوشه‌بندی گیرنده وجود دارد. مجموعه‌های پروتئینی طراحی‌شده قبلاً برای هدایت خوشه‌بندی گیرنده با استفاده از حوزه‌های اتصال گیرنده به‌طور طبیعی و لیگاندهای دیمری قابل تنظیم هندسی برای بررسی تأثیر هندسه دیمرسازی بر خروجی سیگنال استفاده شده‌اند. تصور می‌شود که مجموعه‌های گیرنده مرتبه بالاتر در انواع سیستم‌های سیگنالینگ کار می‌کنند، یک داربست الیگومری قابل تنظیم که حوزه‌های اتصال گیرنده را ارائه می‌کند، مطالعات را در مورد تأثیر توپولوژی سطح آنگستروم بر خروجی گیرنده تسهیل می‌کند. تلاش‌های طراحی قبلی الیگومرهایی با انواع تقارن‌های حلقوی تولید کرده‌اند، اما این پروتئین‌ها به راحتی قابل تغییر برای ایجاد پیکربندی‌های اتصال گیرنده مجزا نیستند.

نقش ایزوفرم‌های متفاوت یک فاکتور رشد در بیماری

گیرنده‌های فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) تیروزین کینازهایی هستند که نقش مهمی در رشد جنینی و سرطان دارند. این مسیر پیچیده و بسیار تنظیم شده است، با چهار ژن گیرنده FGF و دو ایزوفرم تولید شده توسط پیوند جایگزین اگزون 8 در مقابل اگزون 9، که سومین دامنه مشابه ایمونوگلوبولین (Ig) (D3) را تغییر می‌دهد و ایزوفرم‌های گیرنده IIIb و IIIc را ایجاد می‌کند. اگرچه D3 بخشی از ناحیه اتصال به FGF است و ایزوفرم‌های گیرنده تمایلات متفاوتی برای لیگاندهای مختلف FGF دارند، سهم این دو ایزوفرم در تمایز مناسب بافت به طور کامل شناخته نشده است. ایزوفرم c در بسیاری از کارسینوم‌های جامد تقویت می‌شود و از این رو ممکن است هدفی برای درمان سرطان باشد. در اینجا، ما طراحی جدید الیگومرهای حلقوی قابل تنظیم هندسی را برای غلبه بر محدودیت‌های سیستم‌های داربست فعلی و استفاده از این داربست‌های مصنوعی با یک مینی‌بایندر طراحی شده با ایزوفرم c FGFR را برای بررسی و دستکاری تمایز عروقی توصیف می‌کنیم.

شیوه مطالعاتی

ما تصمیم گرفتیم پروتئین‌های سفارشی ایجاد کنیم که با گیرنده‌های فاکتور رشد سلولی به روش‌های بسیار دقیق درگیر شوند. وقتی این مولکول‌ها را در آزمایشگاه ساختیم و سلول‌های بنیادی انسانی را با آن‌ها درمان کردیم، بسته به پروتئین‌هایی که استفاده کردیم، انواع مختلفی از عروق را مشاهده کردیم. ناتاشا ادمن، نویسنده اصلی این مطالعه و فارغ‌التحصیل اخیر از برنامه آموزشی دانشمند پزشکی UW توضیح داد: این یک سطح کاملاً جدید از کنترل است. محققان از رایانه‌ها برای طراحی پروتئین‌های حلقه‌ای استفاده کردند که هر کدام تا هشت گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست را هدف قرار می‌دهند. آنها دریافتند که با تغییر اندازه حلقه‌ها و سایر خواص پروتئینی، می‌توانند چگونگی بلوغ سلول‌های بنیادی را در شرایط آزمایشگاهی کنترل کنند.

نتایج کسب شده از این مطالعه

نتایج نشان دادکه با بکارگیری این پروتئین‌ها شبکه‌های عروقی بدست آمده دارای عملکرد و بالغ بودند. آنها هنگام خراشیدگی، لوله‌هایی را تشکیل دادند، التیام یافتند و همانطور که انتظار می‌رفت مواد مغذی را از محیط اطراف خود جذب کردند. هنگامی که به موش پیوند زده شدند، این تارهای کوچک رگ‌های خونی انسان در عرض سه هفته با سیستم گردش خون حیوان ارتباط برقرار کردند. این مطالعه نشان می‌دهد که پروتئین‌های سفارشی با عملکردهای بیولوژیکی جدید را می‌توان با طراحی ایجاد کرد. دیوید بیکر، نویسنده ارشد، محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز، استاد بیوشیمی، و مدیر موسسه طراحی پروتئین در دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن، گفت: این یافته‌ها به دانشمندان کمک می‌کند تا زیست‌شناسی را درک کنند و در نهایت از بیماری جلوگیری و آن را ترمیم کنند.

گام بعدی مطالعه

ما تصمیم گرفتیم ابتدا روی ساخت رگ‌های خونی تمرکز کنیم، اما همین فناوری باید برای بسیاری از انواع بافت‌های دیگر نیز کار کند. نویسنده اصلی مطالعه که دکترای مهندسی زیستی است، گفت: این مدل جدید طراحی، راه جدیدی را برای مطالعه رشد بافت باز می‌کند که می‌تواند منجر به دسته جدیدی از داروها برای آسیب نخاعی و سایر شرایطی شود که امروزه گزینه‌های درمانی خوبی ندارند.

پایان مطلب/.