به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان تخمدان، که اغلب در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شود، چالش‌های درمانی قابل توجهی را به همراه دارد، زیرا بیماران تمایل دارند به سرعت نسبت به درمان‌های مرسوم مقاومت پیدا کنند. با وجود درمان تهاجمی، میزان عود همچنان بالاست و مدیریت موثر این بیماری نیازمند رویکردهای نوآورانه است. زیرا سمیت و مقاومت دارویی در حال ظهور چالش‌های مهمی در درمان نگهدارنده سرطان تخمدان با مهارکننده پلی آدنوزین ریبوز پلیمراز (PARPi) ایجاد می‌کند. مهارکننده‌های پلی آدنوزین ریبوز پلیمراز (PARP) به عنوان یک گزینه درمانی ظاهر شده‌اند و مکانیسم‌های خاص ترمیم DNA را در سلول‌های سرطانی هدف قرار می‌دهند. با این حال، استفاده از آنها اغلب به دلیل سمیت و مقاومت دارویی در حال ظهور محدود می‌شود. مطالعه جدیدی که توسط محققان مرکز سرطان موفیت انجام شد، یک رویکرد درمانی تطبیقی ​​را معرفی می‌کند که می‌تواند درمان نگهدارنده مهارکننده PARP را بهینه کند، و یک گزینه درمانی شخصی‌تر و بالقوه کمتر سمی‌تر را برای بیماران ارائه می‌دهد. کار آنها در سیستم‌های سلولی ارائه شده است.

مهارکننده‌های PARP

مهارکننده‌های PARP (پلی آدنوزین ریبوز پلیمراز) (PARPis) انقلابی در درمان سرطان تخمدان ایجاد می‌کنند. این مهارکننده‌های مولکولی کوچک، خانواده پروتئین‌های PARP، به‌ویژه PARP1 و PARP2 را هدف قرار می‌دهند، که به شناسایی آسیب DNA تک رشته‌ای (ssDNA) کمک می‌کنند و ترمیم بعدی را هماهنگ می‌کنند. مهار PARP منجر به تجمع شکسته‌های ssDNA می‌شود که با تنظیم و تکثیر DNA تداخل می‌کند. اگر سلول تلاش کند تقسیم شود، چنگال تکثیر در شکست‌های ssDNA متوقف می‌شود، که باعث توقف چرخه سلولی و شکستن دو رشته ای (DSBs) می‌شود. علاوه بر این، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد PARPها علاوه بر این، این فرآیند را با به دام انداختن پروتئین‌های PARP به طور مستقیم بر روی DNA ارتقا می‌دهند و موانع بیشتری را برای حل سلول باقی می‌گذارند. اگرچه آسیب ناشی از PARPis را می‌توان از طریق مسیر ترمیم همولوگ (HR) ترمیم کرد، HR در بسیاری از تومورهای تخمدان به دلیل، به عنوان مثال، جهش در BRCA1 یا BRCA2 کمبود دارد. در نتیجه، سرطان‌های تخمدان به مکانیسم‌های پشتیبان مستعد خطا، مانند اتصال انتهای غیر همولوگ متکی هستند که PARPis را به یک گزینه درمانی مؤثر تبدیل می‌کند.

نتایج بررسی اثر داروهای تایید شده برای سرطان تخمدان

از نظر تاریخی، سرطان تخمدان یک بیماری چالش برانگیز برای درمان بوده است، زیرا اکثر بیماران (70٪) با بیماری مرحله III یا IV تشخیص داده می‌شوند، و به این دلیل که در غلبه بر درمان مهارت قابل توجهی دارد. اما، به لطف PARPis، این تصویر شروع به تغییر کرده است. در این مطالعه، ما بر روی داروی اولاپاریب (AstraZeneca) تمرکز خواهیم کرد که یکی از باقدمت ترین تایید شده‌ها و یکی از پرمصرف‌ترین سه عامل تایید شده در حال حاضر است. این دارو به صورت خوراکی داده می‌شود و عمدتاً به عنوان درمان نگهدارنده استفاده می شود، به این معنی که درمان پس از تکمیل شیمی درمانی با هدف ریشه کن کردن بیماری یا حداقل به عقب راندن پیشرفت انجام می‌شود. فواید آن به عنوان یک درمان تک عاملی در بیماران مبتلا به جهش‌های سلول‌های سوماتیک BRCA، یا به عنوان درمان ترکیبی با بواسیزوماب در بیماران مبتلا به کمبود HR، در آزمایش‌های بالینی متعدد نشان داده شده است که برجسته‌ترین آنها SOLO1 (NCT01844986)، SOLO2 (NCT01874353) است. نتایج نشان داد که در تمام مطالعات، بیشتر بیماران همچنان شاهد عود تومور در عرض 5 سال بودند. علاوه بر این، حدود 40 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی جدی درجه 3 یا 4، مانند کم خونی، نیاز به تنظیم دوز داشتند.

درمان تطبیقی

با توجه به اینکه مهارکننده‌های PARP یک درمان هدفمند هستند که پروتئینی را که به ترمیم DNA آسیب دیده کمک می‌کند مسدود می‌کند. این می‌تواند از ترمیم سلول‌های سرطانی پس از آسیب‌دیدگی توسط شیمی‌درمانی و در نتیجه مرگ سلول‌های سرطانی جلوگیری کند. با وجود اثربخشی، روش‌های سنتی دوز تجویز حداکثر دوز قابل تحمل اغلب منجر به عوارض جانبی شدید و کاهش دوز می‌شود که کارایی درمان را به خطر می‌اندازد. محققان Moffitt از مدل‌سازی ریاضی و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای مقایسه استراتژی‌های دوز تطبیقی ​​استفاده کردند. آنها مدلی را برای آزمایش برنامه‌های تطبیقی ​​مختلف توسعه دادند و دریافتند که تعدیل دوز بر اساس پاسخ تومور نسبت به دوزهای نادیده گرفته شده برتر است. الکساندر اندرسون، Ph.D.، نویسنده مطالعه و رئیس بخش انکولوژی یکپارچه ریاضی در Moffitt، گفت: «درمان تطبیقی، درمان را با پویایی تومور مطابقت می‌دهد و به ما امکان می‌دهد سطح دارو را متناسب با ویژگی‌های بیماری خاص بیمار تنظیم کنیم. "یافته‌های ما نشان می‌دهد که تعدیل، به جای نادیده گرفتن دوز، می‌تواند مقدار داروی مصرفی را به نصف کاهش دهد و در عین حال اثربخشی آن را حفظ کند. این رویکرد سمیت را کاهش می‌دهد و به طور بالقوه می‌تواند توسعه مقاومت را به تاخیر بیندازد."

شیوه مطالعاتی و نتایج کسب شده

این تیم میکروسکوپ تایم لپس را برای مشاهده جمعیت سلول‌های سرطانی تخمدان تحت برنامه‌های درمانی مختلف انجام دادند. مدل آنها نشان داد که تعدیل دوز مداوم به طور مؤثری تومور را با استفاده از داروهای کمتری نسبت به روش‌های سنتی مدیریت می‌کند. آزمایش‌های in vivo این نتایج را تأیید کردند، و قابلیت عملی رویکرد تطبیقی ​​را نشان دادند. در حالی که نتایج امیدوارکننده هستند، تحقیقات به اعتبار و اصلاح استراتژی‌های درمان سازگار ادامه می‌دهد. این پروژه که یک مدل‌ساز ریاضی با آموزش بود، این فرصت منحصر به فرد را به من داد تا آزمایش‌های آزمایشگاهی خودم را برای کالیبره کردن و آزمایش مدل‌هایم انجام دهم. این نه تنها تجربه‌ای سرگرم‌کننده و ارزشمند بود، بلکه قدرت ادغام دقیق تئوری و عملی را به من نشان داد. ماکسیمیلیان استروبل، دکترا، نویسنده اصلی که این کار را در حالی که دکترا و فوق دکترا را در موفیت دنبال می‌کرد، انجام داد. من معتقدم که چنین رویکرد تکراری و بین رشته‌ای در ایجاد راه‌های مؤثرتر برای برنامه‌ریزی درمان سرطان بسیار مهم خواهد بود.»

پایان مطلب/.