به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان لوزالمعده سرطانی بدخیم به خصوص تهاجمی است و درمان آن دشوار است، تا حدی به این دلیل که اغلب به شیمی‌درمانی مقاوم است. اکنون، محققان دانشگاه استنفورد نشان داده‌اند که این مقاومت هم به سفتی فیزیکی بافت اطراف سلول‌های سرطانی و هم به ترکیب شیمیایی آن بافت مرتبط است. کار آن‌ها که در نشریه Nature Materials منتشر شد، نشان می‌دهد که این مقاومت می‌تواند معکوس شود و اهداف بالقوه برای درمآن‌های جدید سرطان پانکراس را آشکار می‌کند. سارا هیلشورن، استاد علم و مهندسی مواد در استنفورد و نویسنده ارشد این مقاله می‌گوید: "ما دریافتیم که بافت سفت‌تر می‌تواند باعث مقاومت سلول‌های سرطانی پانکراس در برابر شیمی‌درمانی شود، در حالی که بافت نرم‌تر سلول‌های سرطانی را بیشتر به شیمی‌درمانی پاسخ می‌دهد. این نتایج نشان می‌دهد که یک جهت جدید هیجان انگیز برای توسعه دارو در آینده برای کمک به غلبه بر مقاومت شیمیایی، که یک چالش بالینی بزرگ در سرطان پانکراس است."

قدرت ماتریس

آدنوکارسینوم مجرای (همچنین کارسینوم مجرای نامیده می‌شود) شایع ترین نوع سرطان پانکراس است. آدنوکارسینوم مجرای می‌تواند در هر جایی در طول لوزالمعده شروع شود، اما معمولاً بخشی از لوزالمعده را درگیر می‌کند که نزدیک ترین قسمت به روده کوچک (همچنین سر نامیده می‌شود). آدنوکارسینوم مجرای سرطان بسیار تهاجمی است که می‌تواند به سرعت به اندام‌های اطراف و کبد گسترش یابد. محققان تلاش‌های خود را بر روی آدنوکارسینوم مجرای پانکراس متمرکز کردند، سرطانی که از سلول‌های پوشاننده مجاری پانکراس شروع می‌شود و 90 درصد موارد سرطان پانکراس را تشکیل می‌دهد. در این سرطان‌ها، شبکه مواد بین سلول‌ها که به ماتریکس خارج سلولی معروف است، به طور قابل توجهی سفت تر می‌شود. سلول‌های منفرد با سلول‌های دیگر و همچنین با ماتریکس خارج سلولی (ECM) در تماس هستند و با آن‌ها تعامل دارند. ماتریکس خارج سلولی بر تعداد زیادی از فرآیندهای سلولی از جمله مهاجرت، بهبود زخم و تمایز تأثیر می‌گذارد. اگرچه ماتریکس خارج سلولی اساساً از آب، پروتئین‌ها و پلی ساکاریدها تشکیل شده است، اما هر بافت دارای ماتریکس خارج سلولی خاص خود با ترکیب و توپولوژی منحصر به فرد است که از طریق ارتباطات بیوشیمیایی و بیوفیزیکی در طول رشد بافت ایجاد می‌شود. دانشمندان این نظریه را مطرح کرده‌اند که این ماده سفت به عنوان یک بلوک فیزیکی عمل می‌کند و مانع از رسیدن داروهای شیمی‌درمانی به سلول‌های سرطانی می‌شود، اما درمان‌های مبتنی بر این ایده در انسان موثر نبوده است. هیلشورن با دانشجوی دکترا، بائر لساواژ، نویسنده اصلی مقاله، سیستم جدیدی را برای مطالعه این تغییرات در ماتریکس خارج سلولی و درک بهتر تأثیر آن‌ها بر سلول‌های سرطان پانکراس ایجاد می‌کند.

چگونگی طراحی این سیستم

آن‌ها مواد سه بعدی را طراحی کردند که خواص بیوشیمیایی و مکانیکی تومورهای پانکراس و بافت‌های سالم پانکراس را تقلید می‌کرد و از آن‌ها برای کشت سلول‌های بیماران سرطان لوزالمعده استفاده کردند که آن‌ها را از کالوین کو، پروفسور شاغل در مرکز مورین لایلز دامبروجیو در پزشکی استانفورد دریافت کردند. هیلشورن گفت: "ما یک ماتریس طراحی و ایجاد کردیم که به ما امکان می‌دهد این ایده را آزمایش کنیم که این سلول‌های سرطانی ممکن است به سیگنال‌های شیمیایی و خواص مکانیکی موجود در ماتریس اطراف خود پاسخ دهند." محققان با استفاده از سیستم جدید خود، انواع خاصی از گیرنده‌ها را در سلول‌های سرطانی فعال کردند و خواص شیمیایی و فیزیکی ماتریس طراح خود را تنظیم کردند. آن‌ها دریافتند که سرطان لوزالمعده برای مقاوم شدن به شیمی‌درمانی به دو چیز نیاز دارد: یک ماتریکس خارج سلولی از نظر فیزیکی سفت و مقادیر زیاد اسید هیالورونیک - پلیمری که به سفت شدن ماتریکس خارج سلولی کمک می‌کند و از طریق گیرنده‌ای به نام CD44 با سلول‌ها تعامل می‌کند.  CD44 یک گلیکوپروتئین غشای سطح سلولی است که در تعداد زیادی از انواع سلول‌های پستانداران بیان می‌شود و در فرآیندهای سلولی متنوعی از جمله تحرک سلولی، تعاملات سلول-سلول، چسبندگی سلولی ، مهاجرت، تکثیر، آپوپتوز و رگزایی نقش دارد. از طرفی CD44 یک گیرنده برای اسید هیالورونیک  است و فلزات متصل به اسید هیالورونیک را اینترلیزه (درونی) می‌کند و همچنین می‌تواند با لیگاندهای دیگر مانند استئوپنتین، کلاژن‌ها و متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) تعامل داشته باشد همچنین وقتی که پاتولوژیک باشد، مشخصه بدخیمی است. در ابتدا سلول‌های سرطانی پانکراس در یک ماتریکس سفت پر از اسید هیالورونیک به شیمی‌درمانی پاسخ دادند. اما پس از مدتی در این شرایط، سلول‌های سرطانی نسبت به شیمی‌درمانی مقاوم شدند، آن‌ها پروتئین‌هایی را در غشای سلولی ساختند که می‌توانست داروهای شیمی‌درمانی را قبل از اثرگذاری سریع پمپاژ کند. محققان دریافتند که می‌توانند با انتقال سلول‌ها به ماتریکس نرم‌تر (حتی اگر هنوز حاوی اسید هیالورونیک بالا باشد) یا مسدود کردن گیرنده CD44 (حتی اگر ماتریکس هنوز سفت باشد) این پیشرفت را معکوس کنند. هیلشورن گفت: "ما می‌توانیم سلول‌ها را به حالتی برگردانیم که به شیمی‌درمانی حساس هستند. این نشان می‌دهد که اگر بتوانیم سیگنال‌های سفتی را که از طریق گیرنده CD44 اتفاق می‌افتد مختل کنیم، می‌توانیم سرطان پانکراس بیماران را با شیمی‌درمانی عادی قابل درمان کنیم."

گام‌هایی برای درمان

 به گفته هیلشورن، کشف این که سلول‌های سرطانی پانکراس با ماتریکس سفت اطراف خود از طریق گیرنده‌های CD44 برهم کنش دارند، شگفت انگیز بود. سایر سرطان‌ها می‌توانند تحت تأثیر خواص مکانیکی ماتریکس خارج سلولی قرار گیرند، اما این فعل و انفعالات معمولاً از طریق کلاس متفاوتی از گیرنده‌ها به نام اینتگرین کار می‌کنند. او  گفت: " ما نشان دادیم که سلول‌های سرطانی لوزالمعده واقعاً از گیرنده‌های اینتگرین در مواد ما استفاده نمی‌کنند. این مهم است، زیرا اگر می‌خواهید دارویی برای ایجاد حساسیت مجدد سلول‌های بیمار به شیمی‌درمانی طراحی کنید، باید بدانید که در کدام مسیر بیولوژیکی دخالت کنید." هیلشورن و همکارانش به بررسی گیرنده CD44 و زنجیره رویدادهایی که پس از فعال شدن آن در یک سلول سرطانی رخ می‌دهد، ادامه می‌دهند. هرچه آن‌ها بتوانند مکانیسم‌های بیولوژیکی را که منجر به مقاومت شیمیایی می‌شوند فاش کنند، برای توسعه‌دهندگان دارو راحت‌تر می‌توانند راهی برای ایجاد اختلال در روند پیدا کنند. محققان همچنین در حال کار بر روی بهبود مدل کشت سلولی خود هستند و انواع جدیدی از سلول‌ها را برای تقلید بهتر از محیط اطراف تومور اضافه می‌کنند و آن را برای بررسی سایر خواص مکانیکی فراتر از سفتی تغییر می‌دهند. محققان امیدوارند علاوه بر گشودن راه‌های جدید برای درمان مقاومت شیمیایی در سرطان پانکراس، این کار نقش بالقوه ماتریکس خارج سلولی را در پیشرفت سرطان و اهمیت استفاده از مدل‌های واقع بینانه برای یافتن درمآن‌ها برجسته کند. هیلشورن در ادامه افزود: "زمانی که ما شیمی‌درمانی‌ها را طراحی می‌کنیم، باید فرهنگ‌های خود را در ماتریس‌هایی آزمایش کنیم که مربوط به یک بیمار است. چون این بسیار مهم است، در واقع نحوه پاسخ سلول‌ها به داروها به ماتریکس اطراف آن‌ها بستگی دارد."

پایان مطلب./