به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه IScience، تیمی از محققان از ایالات متحده تاثیر پروتئوگلیکان‌های اصلاح شده با هپاران سولفات (HSPGs) را بر مسیرهای مرتبط با بیماری آلزایمر در عملکرد میتوکندری، اتوفاژی و لیپوزوم‌ها با استفاده از آستروسیت‌های موش و سلول‌های انسانی مورد بررسی قرار دادند. آن‌ها همچنین بررسی کردند که آیا مدولاسیون‌های سیگنالینگ با واسطه HSPG با اثر عملکرد مختل شده در مگس سرکه پرسنیلین (Drosophila presenilin) مقابله می‌کند یا خیر.

پیش زمینه

بیماری آلزایمر با سه ویژگی اصلی هیستوپاتولوژیک مشخص می‌شود، پلاک‌های آمیلوئید، گره‌های نوروفیبریلاری، و ساکول‌های چربی یا تجمع چربی درون سلولی در گلیا. بیشتر استراتژی‌های دارویی برای ایجاد درمان‌های بیماری آلزایمر بر روی این ناهنجاری‌های هیستوپاتولوژیک، به‌ویژه پلاک‌های آمیلوئید متمرکز شده‌اند و برخی در کاهش از دست دادن شناختی موفق بوده‌اند. با این حال، سایر نقایص سلولی در شروع زودرس، شکل خانوادگی بیماری آلزایمر و شکل دیررس بیماری مشترک هستند، با انواع مرتبط با خطر که از طریق مطالعات ارتباطی گسترده ژنوم شناسایی شده‌اند. مطالعات تغییراتی را در ژن‌های دخیل در حمل و نقل از غشاء، ایمنی ذاتی و متابولیسم کلسترول مرتبط با بیماری آلزایمر شناسایی کرده‌اند.  از طرفی پروتئین‌های گلیکوزیل ‌شده یا پروتئوگلیکان به پروتئین‌هایی می‌گویند که گروه شیمیایی گلیکوزیل به فراوانی به آن‌ها پیوند خورده است. ساختار پروتئین‌های گلیکوزیل‌شده از یک هسته پروتئینی با یک یا چند رشته  گلیکوزآمینوگلیکان پیوند خورده به آن (پیوند کووالانسی)، پدید آمده است. هپاران سولفات یک پلی‌ساکارید خطی مهم است که در بافت‌های بدن اغلب جانداران وجود دارد. اتصال دو یا سه مولکول هپاران سولفات به یکدیگر در سطح سلول یا فضای خارج سلولی یک گلیکوزآمینوگلیکان را تشکیل می‌دهد. هپاران سولفات از اجزای مهم ماتریکس بیرون سلولی و غشای قاعده‌ای است. هپاران سولفات به عنوان پروتئوگلیکانی (HSPG) که در آن دو یا سه زنجیره HS در مجاورت نزدیک به سطح سلول یا به پروتئین ماتریکس خارج سلولی متصل می‌شود.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از آستروسیت‌های موش و کشت‌های سلولی انسانی برای بررسی تأثیر HSPGs بر اتوفاژی، عملکرد میتوکندری و سنتز لیپید استفاده کردند. آن‌ها همچنین بررسی کردند که آیا تعدیل سیگنالینگ با واسطه HSPG بر این فرآیندها در مگس میوه یا مگس سرکه که با کمبود ژن PSEN1 جهش یافته مقابله می‌کند، تأثیر می‌گذارد یا خیر. جهش در ژن PSEN1 که کد کننده پروتئین پرسنیلین است که در پردازش پروتئین پیش ساز آمیلوئید نقش دارد، در ایجاد بیماری آلزایمر خانوادگی یا زودرس نقش دارد. یکی از انواع ژن‌های آپولیپوپروتئین E، معروف به ApoE3 کرایست چرچ، در برابر زوال شناختی در بیماری آلزایمر زودرس که شامل جهش PSEN1 است، محافظت می‌کند. این نوع پروتئین دارای یک باقیمانده لیزین اصلاح شده در حوزه اتصال هپاران سولفات است، که نشان می‌دهد هپاران سولفات در عملکرد آپولیپوپروتئین E که با تاثیر پروتئین پره نسیلیلین به خطر افتاده در بیماری آلزایمر مقابله می‌کند، نقش دارد. HSPG‌ها به وفور در ماتریکس خارج سلولی و سطح سلول یافت می‌شوند و محل اتصال به فاکتورهای مختلف رشد، پروتئین‌ها و گیرنده‌های فاکتور رشد هستند. آن‌ها همچنین در سیگنال دهی مجموعه پیچیده و تنظیم فاکتور رشد فیبروبلاست و سایر پروتئین‌های دخیل در اگزوسیتوز و‌اندوسیتوز حیاتی هستند. HSPG‌ها همچنین مسیرهای سیگنال دهی مختلف درگیر در عملکرد میتوکندری و قاچاق غشاء را تعدیل می‌کنند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که کاهش سطح فعالیت HSPG باعث بهبود شار اتوفاژی در مگس سرکه، و سرکوب اختلالات میتوکندریایی و مرگ سلولی در مدل‌های بیماری پارکینسون شده است. برای بررسی اینکه آیا سنتز هپاران سولفات نقشی در رویدادهای مولکولی و سلولی مرتبط با بیماری آلزایمر ایفا می‌کند، محققان پروفایل توالی اسید ریبونوکلئیک (RNA) را از خطوط سلولی انسان و آستروسیت‌های موش با جهش‌های از دست دادن عملکرد در ژن EXT1 انجام دادند. اگزوستوسین 1 (EXT1)  پروتئینی است که نشان داده شده است که در تعامل با TRAP1 در بیوسنتز هپاران سولفات نقش دارد،  هم چنین در پلیمریزاسیون هپاران سولفات و ژن NDST1 که کد N-دی استیلاز N-سولفوترانسفراز دخیل در ازدیاد طول هپاران سولفات را کد می‌کند، نیز نقش دارد. آن‌ها همچنین ژن‌های مرتبط با فرآیندهای اصلی مانند متابولیسم لیپید، اتوفاژی و عملکرد میتوکندری را که تحت تأثیر بیماری آلزایمر قرار دارند، بررسی کردند. اتوفاژی یکی از فرآیندهای اصلی حمل و نقل غشایی است که‌اندامک‌های آسیب دیده و توده‌های پروتئینی را حذف می‌کند و از طریق لیپوفاژی به کاتابولیسم لیپید کمک می‌کند. همچنین یکی از آسیب پذیرترین فرآیندهای سلولی در بیماری آلزایمر است. عملکرد میتوکندری برای حمل و نقل غشاء و متابولیسم لیپید ضروری است زیرا انرژی را برای انرژی سلولی اتوفاژی تامین می‌کند و ماشین کاتابولیک را برای متابولیسم لیپید فراهم می‌کند.

نتایج مطالعه

این مطالعه نشان داد که نقش HSPG در تعدیل اتوفاژی، عملکرد میتوکندری و متابولیسم لیپید در سراسر مگس سرکه، رده‌های سلولی انسان و آستروسیت‌های موش حفظ شده است. علاوه بر این، جهش‌های از دست دادن عملکرد که عملکرد هپاران سولفات را کاهش می‌دهند، باعث افزایش اتوفاژی و عملکرد میتوکندری شده و تشکیل قطرات چربی درون سلولی را کاهش می‌دهند. این نتایج نشان داد که کاهش عملکرد HSPG فرآیندهای دخیل در بیماری آلزایمر را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، به خطر‌انداختن عملکرد هر یک از ژن‌های کدکننده آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز هپاران سولفات یا پروتئین‌های هسته اصلاح‌ شده در هپاران سولفات منجر به افزایش شار اتوفاژی در مگس سرکه شد. از سوی دیگر، جهش در ژن PSEN در مگس سرکه کد کننده پروتئین پرسنیلین مگس سرکه، شار اتوفاژی را کاهش داد. از دست دادن عملکرد ژن PSEN در مگس سرکه همچنین باعث از بین رفتن سلول و آپوپتوز در مغز شد و این فنوتیپ‌ها نیز با کاهش بیان آنزیم‌های بیوسنتز هپاران سولفات مقابله کردند. نتایج مشابهی برای ناهنجاری‌های ناشی از ناک داون PSEN در عملکرد میتوکندری، ساختارهای مشتق از اتوفاگوزوم و تشکیل لیپوزوم مشاهده شد که با کاهش فعالیت هپاران سولفات نجات یافتند.

نتیجه گیری

محققان مطالعات حذفی را روی رده‌های سلولی انسان، آستروسیت‌های موش و مگس سرکه انجام دادند. آن‌ها دریافتند که کاهش فعالیت HSPG باعث بهبود برخی از فرآیندهای کلیدی می‌شود که در بیماری آلزایمر زودرس به خطر می افتد. سطوح پایین‌تر اتوفاژی و فعالیت میتوکندری، و همچنین افزایش قطرات چربی درون سلولی، زمانی که ژن‌های کدکننده آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز هپاران سولفات حذف شدند، مقابله کرد. این نتایج شواهدی را برای نقش HSPGs در پاتوژنز بیماری آلزایمر خانوادگی ارائه می‌دهد.

پایان مطلب./