به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیش از نیمی از بیماران مبتلا به مزوتلیومای بدخیم تغییراتی در ژن سرکوبگر تومور BAP1 نشان می‌دهند. از دست دادن BAP1 به عنوان عضوی از کمپلکس deubiquitinating سرکوبگر Polycomb (PR-DUB) منجر به تغییر اپی ژنوم می‌شود که ممکن است آسیب پذیری‌های جدیدی ایجاد کند که تا حد زیادی ناشناخته باقی می‌مانند. محققان موسسه Wellcome Sanger و همکارانشان در موسسه تحقیقات سرطان لندن و دانشگاه کمبریج تاثیر همه تغییرات ژنتیکی احتمالی در ژن "حفاظت از تومور"، BAP1 را ارزیابی کردند. آنها دریافتند که حدود یک پنجم از این تغییرات احتمالی بیماریزا هستند و به طور قابل توجهی خطر ابتلا به سرطان‌های چشم، پوشش ریه، مغز، پوست و کلیه را افزایش می‌دهند. این یافته‌ها که امروز (5 ژوئیه) در Nature Genetics منتشر شد، به‌طور رایگان در دسترس هستند تا پزشکان بتوانند فوراً از آنها برای کمک به تشخیص بیماران و انتخاب مؤثرترین روش‌های درمانی برای آنها استفاده کنند. نکته مهم این است که از آنجایی که همه انواع احتمالی مورد ارزیابی قرار گرفتند، این یافته‌ها به نفع افراد با پیشینه‌های قومی مختلف است که در طول تاریخ در تحقیقات ژنتیک کمتر ارائه شده‌اند.

ارتباط میان پروتئین BAP1و سرکوب تومور

این تیم همچنین ارتباط بین برخی از انواع مخرب BAP1 و سطوح بالاتر IGF-1، یک هورمون و فاکتور رشد را کشف کردند. این کشف راه را برای توسعه داروهای جدیدی باز می‌کند که می‌توانند این اثرات مضر را مهار کنند و به طور بالقوه سرعت پیشرفت برخی سرطان‌ها را کاهش دهند یا از آن جلوگیری کنند. پروتئین BAP1 به عنوان یک سرکوب کننده قوی تومور در بدن عمل می‌کند و از سرطان‌های چشم، پوشش ریه، مغز، پوست و کلیه محافظت می‌کند. انواع ارثی که پروتئین را مختل می‌کنند می‌توانند خطر ابتلا به این سرطان‌ها را تا 50 درصد در طول زندگی افراد افزایش دهند که معمولاً در حدود میانسالی اتفاق می‌افتد. تشخیص زودهنگام این گونه‌ها از طریق غربالگری ژنتیکی می‌تواند اقدامات پیشگیرانه را راهنمایی کند، اثربخشی درمان را تا حد زیادی افزایش دهد و کیفیت زندگی افراد مبتلا را بهبود بخشد. با این حال، تا کنون، درک محدودی از تغییرات ژنتیکی خاص در BAP1 وجود داشته است که باید به دنبال آن باشیم، به ویژه برای انواع نادری که باعث اختلال در عملکرد آن و تحریک رشد سرطان می‌شوند.

معرفی واریانت‌های کاهش عملکرد مرتبط با پروتئین BRCA1

BAP1 یک آنزیم به نام deubiquitinating را که در همه جا بیان می‌شود و نقش مهمی در طیف وسیعی از فرآیندهای سلولی، از جمله مشارکت در تنظیم رونویسی، چرخه سلولی و رشد، پاسخ به آسیب DNA و دینامیک کروماتین دارد را رمزگذاری می‌کند. به طور قابل‌توجهی، انواع نادر هتروزیگوت نادرست در BAP1 اخیراً با سندرم کوری-ایزیدور که یک اختلال عصبی-تکوینی استف مرتبط می‌باشد. جالب اینجاست که فنوتیپ‌های عصبی شناختی در بیماران مبتلا به انواع BAP1 از دست دادن عملکرد مرتبط با سرطان گزارش نشده است. بنابراین این نشان می‌دهد که رشد عصبی توسط مکانیسم‌هایی به جز از دست دادن عملکرد تغییر می‌کند. به طور مشابه، مشخص نیست که چرا از دست دادن BAP1 با ملانوم uveal، ملانوم پوستی، مزوتلیوما، کلانژیوکارسینوما، سرطان کلیه و مننژیوم که نسبتاً بدخیمی‌های ناشایع هستند، مرتبط است. در عمل بالینی، انواع ژن‌ها با اهمیت نامشخص (VUS) یک چالش بزرگ برای مراقبت از بیمار است. واریانت‌های کاهش عملکرد در ژن پروتئین 1 مرتبط با BRCA1 (BAP1) باعث ایجاد سندرم استعداد تومور اتوزومال غالب می‌شوند، اما تا به امروز بیش از 1000 واریانت نادرست از نظر بالینی مشاهده شده‌اند. این شامل 396 نوع گزارش شده توسط چندین محقق است که بیشتر آنها نادر و از نظر عملکرد مبهم هستند، با 98٪ بیشتر به عنوان VUS طبقه بندی شده اند. از آنجایی که اخیراً دستورالعمل‌های غربالگری برای افرادی که دارای گونه‌های مولد بیماری‌زا در BAP1 هستند منتشر شده است، شناسایی جمعیت در معرض خطر و اصلاح بیشتر توصیه‌های نظارتی و استراتژی‌های کاهش خطر ضروری است.

IGF-1 می‌تواند هدفی برای درمان‌های جدید باشد

محققان موسسه Sanger و همکارانشان در موسسه تحقیقات سرطان و دانشگاه کمبریج 18108 تغییر DNA را در ژن BAP1 با تغییر مصنوعی کد ژنتیکی سلول‌های انسانی رشد داده شده در ظرف، در فرآیندی به نام "ژنوم اشباع" آزمایش کردند. آنها تشخیص دادند که 5665 مورد از این تغییرات مضر بوده و اثرات محافظتی پروتئین را مختل کرده است. تجزیه و تحلیل داده‌های Biobank بریتانیا تأیید کرد که افرادی که این گونه‌های مضر BAP1 را دارند بیش از ده درصد بیشتر از جمعیت عمومی در معرض ابتلا به سرطان هستند. این تیم همچنین کشف کرد که افرادی که دارای انواع مضر BAP1 هستند، سطح IGF-1 در خونشان افزایش یافته است، هورمونی که هم با رشد سرطان و هم رشد مغز مرتبط است. حتی افراد بدون سرطان این سطوح بالا از این ژن را نشان دادند که نشان می‌دهد IGF-1 می‌تواند هدفی برای درمان‌های جدید برای کاهش سرعت یا پیشگیری از سرطان‌های خاص باشد. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که انواع مضر BAP1 و سطوح بالاتر IGF-1 با پیامدهای بدتر در بیماران ملانوم Uveal مرتبط است و پتانسیل مهارکننده‌های IGF-1 را در درمان سرطان برجسته می‌کند.

مزایای رویکرد تحقیقاتی جدید

نکته قابل‌توجه اینجاست که این تکنیک تمام گونه‌های ممکن BAP1 را از جمعیت‌های مختلف، نه تنها آن‌هایی که در سوابق بالینی اروپایی رایج هستند، نمایه می‌کند، و به بررسی حضور کم جمعیت‌های غیر اروپایی در مطالعات ژنتیکی کمک می‌کند. رویکردهای قبلی برای مطالعه نحوه تأثیر انواع مختلف در ژن‌ها در مقیاس بسیار کوچک بوده است، یا زمینه‌های مهمی را که ممکن است در نحوه رفتار آنها نقش داشته باشد، حذف می‌کنند. رویکرد ما تصویری واقعی از رفتار ژن‌ها ارائه می‌دهد و مطالعات بزرگ‌تر و پیچیده‌تری از تنوع ژنتیکی را امکان‌پذیر می‌سازد. این کار فرصت‌های جدیدی را برای درک اینکه چگونه این تغییرات باعث ایجاد بیماری می‌شود، باز می‌کند.» پروفسور کلر ترنبول، سرپرست بالینی این مطالعه، پروفسور ژنتیک سرطان ترجمه در مؤسسه تحقیقات سرطان لندن، و مشاور ژنتیک سرطان بالینی در بنیاد رویال مارسدن NHS، گفت: «این تحقیق می‌تواند به معنای تفسیر دقیق‌تر آزمایش‌های ژنتیکی باشد. ، تشخیص های زودهنگام و نتایج بهبود یافته برای بیماران و خانواده های آنها."

گام بعدی مطالعه

دکتر دیوید آدامز، نویسنده ارشد این مطالعه در موسسه Wellcome Sanger، گفت: «ما می‌خواهیم اطمینان حاصل کنیم که بینش‌های ژنتیکی نجات‌بخش برای همه افراد، صرف نظر از اصل و نسبشان، قابل دسترس و مرتبط است. هدف ما این است که این تکنیک را برای طیف وسیع‌تری از ژن‌ها به کار ببریم که به طور بالقوه کل ژنوم انسان را در دهه آینده با اطلس اثرات متغیر پوشش می‌دهد.

پایان مطلب/.