به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بدن انسان حاوی پروتئین‌هایی است که برای محافظت از ما در برابر رشد سرطانی طراحی شده‌اند. مانند بسیاری از پروتئین‌ها، برای انجام درست کار خود، این نگهبانان باید در یک ساختار سه بعدی خاص جمع شوند، و اغلب برای انجام این کار به یک دست کمکی نیاز دارند. بنابراین، محافظت از این محافظان، بر عهده پروتئین‌های همراه(چاپرون‌ها) می‌باشد، مولکول‌هایی که تضمین می‌کنند که پروتئین‌ها به درستی تا می‌شوند تا بتوانند همانطور که باید عمل کنند. گاهی اوقات، جهش‌های ژنتیکی در پروتئین‌های نگهبان می‌توانند آن‌ها را از مهارکننده‌ها به محرک‌های سرطان تبدیل کنند. متأسفانه افرادی که از آن‌ها محافظت می‌کنند قادر به تشخیص این تغییر نیستند، همان کمکی را که برای پروتئین‌های معمولی انجام می‌دهند به آن‌ها ارائه می‌کنند. حال در یک مطالعه جدید، دکتر رینا روزنزوایگ و تیم تحقیقاتی او در موسسه علوم وایزمن مکانیسمی را کشف کرده‌اند که به وسیله آن چپرون‌ها از پروتئینی با جهش سرطانی محافظت می‌کنند. یافته‌های آن‌ها که در نشریه Molecular Cell منتشر شد، می‌تواند راه را برای توسعه درمان‌های جدید و هدفمند سرطان هموار کند.

پیش زمینه

یکی از رایج‌ترین خانواده‌های چپرون، خانواده پروتئین دامنه J (JDP) است. پروتئین‌های دامنه J (JDP) بزرگترین خانواده پروتئینی را در میان چپرون‌های سلولی تشکیل می‌دهند. در طول چند دهه گذشته، محققان کشف کرده‌اند که آن‌ها حدود 50 مدل مختلف در بدن انسان دارند. عملکرد آن‌ها شامل شناسایی پروتئین‌هایی است که به درستی تا نشده‌اند یا ساختار آن‌ها از هم جدا شده است. در همکاری با سیستم چاپرون Hsp70، این چپرون‌ها تعداد زیادی از عملکردهای متمایز را تنظیم می‌کنند، از جمله آن‌هایی که به حفظ پروتئوستاز و توسعه سلولی کمک می‌کنند. از جمله وظایف دیگر اعضای خانواده JDP ، تا کردن پروتئین p53، که به عنوان نگهبان ژنوم شناخته می‌شود، و ارسال آن برای تا شدن صحیح است. این محافظ ژنوم در شکل معمولی خود، رشد سرطانی را مهار می‌کند، اما تغییرات ژنتیکی کوچکی که جایگزین یکی از اسیدهای آمینه تشکیل دهنده آن می‌شود، می‌تواند باعث ایجاد سرطان شود. مطالعات قبلی نشان داده است که نگهبانان نگهبان ژنوم یعنی چپرون‌ها، نه تنها از p53 ایی که به درستی کار می‌کند، بلکه از نسخه سرطانی آن نیز محافظت می‌کنند. چاپرون‌ها ساختار ناپایدار پروتئین‌های سرطانی را تثبیت می‌کنند و از چسبیدن آن‌ها به یکدیگر و تشکیل توده‌های نامنظم که سلول‌ها به طور معمول آن‌ها را تشخیص داده و از بین می برند، جلوگیری می‌کند. بنابراین، به نظر می‌رسد که چاپرون‌ها می‌توانند هدف خوبی برای توسعه درمان‌های جدید سرطان باشند. با این حال، از آنجایی که آن‌ها به طیف وسیعی از پروتئین‌ها در سلول کمک می‌کنند، آسیب رساندن به همراهان می‌تواند منجر به آسیب ثانویه جدی شود.

درباره مطالعه

محققان آزمایشگاه روزنزوایگ در بخش زیست شناسی شیمیایی و ساختاری به سرپرستی دکتر گای زولتسمن، با مشارکت میریام کوچرسکی و دکتر افرا فاوست، فرض کردند که مطالعه اعضای خانواده JDP که به نسخه‌های سرطانی پروتئین p53 کمک می‌کنند می‌تواند هدف جدیدی برای درمان متمرکز سرطان را کشف کند. اولین قدم این بود که دقیقاً مشخص شود کدام اعضای خانواده به p53 سرطانی جهش یافته کمک می‌کنند. برای انجام این کار، محققان چهار گروه از پروتئین‌های خانواده JDP را بررسی کردند که نشان داده شده بود بر پیشرفت سرطان تأثیر دارند. این آزمایش‌ها نشان داد که فقط پروتئین‌های چپرون از کلاس A، به ویژه پروتئینی به نام DNAJA2، به p53 جهش‌یافته کمک می‌کنند. این یافته‌ها در سلول‌های سرطانی نیز به لطف یک پروژه تحقیقاتی مشترک با آزمایشگاه پروفسور برند بوکاو از مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ) در‌هایدلبرگ تأیید شد. اما DNAJA2 چگونه پروتئین سرطانی p53 را شناسایی و از آن محافظت می‌کند؟ محققان با استفاده از فناوری رزونانس مغناطیسی هسته‌ای (NMR) در مؤسسه کلور ویزمن برای تصویربرداری و طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی میدان بالا، مکانیسم عمل DNAJA2 را کشف کردند. بیشتر پروتئین‌های یک سلول به صورت زنجیره‌های مولکولی ایجاد می‌شوند که خود را به یک ساختار سه بعدی تا می‌کنند که در آن اجزای آب دوست در قسمت بیرونی ساختار پروتئین، رو به محیط مایع سلول قرار دارند، در حالی که اجزای آب گریز در قسمت داخلی پروتئین قرار دارند. در شرایط عادی، با شناسایی نواحی آب گریز که در سطح پروتئین قرار گرفته‌اند، چاپرون‌ها می‌توانند پروتئینی را که به درستی تا نشده یا شکل سه بعدی طبیعی خود را از دست داده است، تشخیص دهند.

نتایج مطالعه

روزنزوایگ توضیح می‌دهد" برخلاف بقیه جانشین‌ها، DNAJA2 زمانی که تقریباً به‌طور کامل تا شده است، به p53 متصل می‌شود. به نظر می‌رسد که قادر به شناسایی پروتئین‌هایی است که ساختار سه بعدی آن‌ها به تازگی شروع به جدا شدن کرده است در واقع مدت‌ها قبل از اینکه کل مناطق داخلی در معرض دید قرار گیرند." با استفاده از NMR، محققان توانستند تعامل بین DNAJA2 و پروتئین p53 را تا سطح اتم‌های منفرد تجزیه و تحلیل کنند. این نشان داد که بخش‌هایی شبیه سنجاق مو از چپرون، که به همین دلیل به عنوان سنجاق سر بتا (بتا گیره مو) شناخته می‌شوند، به قسمت‌هایی شبیه آکاردئون (معروف به صفحات β) در هسته پروتئین هدف متصل می‌شوند. ساختار صفحات β توسط پیوندهای هیدروژنی تقویت می‌شود که در طول عمر عملکردی پروتئین پایدار می‌مانند. با این حال، هنگامی‌که این پیوندها از هم باز می‌شوند، همانطور که در نسخه سرطانی p53 اتفاق می‌افتد، خطر چسبیدن پروتئین به پروتئین‌های دیگر را افزایش می‌دهند. اینجاست که سنجاق‌های سر وارد عمل می‌شوند، آن‌ها با این نواحی شل شده پیوند می‌خورند، آن‌ها را تثبیت می‌کنند و به آن‌ها زمان می‌دهند تا پیوندهای هیدروژنی را بازسازی کنند. این محافظت از پروتئین‌های سرطانی باعث می‌شود که سلول نتواند آن‌ها را شناسایی کند و آن‌ها را تجزیه کند. هنگامی‌که محققان دستور گیره مو را از کد ژنتیکی چپرون‌ها حذف کردند، متوجه شدند که چپرون‌ها همچنان عملکرد دارند و این حذف فقط به اتصال آن‌ها به پروتئین‌هایی مانند p53 آسیب می‌رساند که مخصوصاً از ورقه‌های آکاردئونی (صفحات β) غنی هستند. روزنزویگ می‌گوید: " از آنجایی که فعالیت گیره مو بسیار متمرکز است، به نظر می‌رسد که ما باید بتوانیم با هدف قرار دادن مناطق خاص در چاپرون‌های خاص، درمآن‌هایی برای سرطان ایجاد کنیم، بدون اینکه آسیب قابل توجهی به عملکرد سلول‌های بدن وارد کنیم. مطالعه ما هدف بالقوه چنین درمان‌هایی را نشان می‌دهد که فعالیت حمایت کننده از سرطان DNAJA2 را کاهش می‌دهد."

پایان مطلب./