به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، این مطالعه با هدف شناسایی ژن‌های بیماری‌زای احتمالی در یک خانواده 90 نفره با ترکیبی نادر از فنوتیپ‌های متعدد بیماری‌های نورودژنراتیو، که توسط بیماری نورودژنراتیو شناخته شده نشان داده نشده است، انجام شد. در همین راستا گروهی از محققین ارزیابی‌های فیزیکی و عصبی را با مقیاس‌های رتبه‌بندی بین‌المللی برای ارزیابی علائم آتاکسی، پارکینسونیسم، و عملکرد شناختی و همچنین اسکن‌های تصویربرداری تشدید مغناطیسی مغز انجام دادند. با انجام این ارزیابی‌ها، دانشمندان علوم اعصاب از دانشگاه جان هاپکینز اخیرا با استفاده از یک داروی سرطان مورد تایید FDA، درمان جدیدی برای بیماری پارکینسون کشف کرده اند. مطالعه اخیر منتشر شده در بولتن علوم اعصاب، علت ژنتیکی بیماری پارکینسون را نشان می‌دهد. این مطالعه نشان داد که یک جهش در ژن سیستینیل-tRNA سنتتاز T مسیر جدیدی را برای پیشگیری و کنترل بیماری ارائه می‌کند. این تحقیق توسط تیمی به رهبری Zhang Jianguo از جمله محقق لیو هانکوی از BGI Genomics انجام شد.

اختلالات مغزی نخاعی ژنتیکی

آتاکسی‌های نخاعی مغزی غالب اتوزومال (SCAs) یک گروه ناهمگن از نظر بالینی، پاتولوژیک و ژنتیکی از اختلالات نورودژنراتیو هستند که عمدتاً با آتاکسی پیشرونده مخچه مشخص می‌شوند. SCAها معمولاً در میانسالی شروع می‌شوند و با تغییرات فنوتیپی گسترده که با سایر آسیب شناسی‌های حرکتی/حسی همپوشانی دارند، مانند پارکینسونیسم، دیستونی، کره و میوکلونوس ظاهر می‌شوند که بیش از 40 زیرگروه فنوتیپی مختلف SCA را نشان می‌دهد. اختلالات حرکتی در بسیاری از زیرگروه‌های مختلف SCA شایع است و حتی عمدتاً در برخی از زیرگروه‌های SCA بیان می‌شود. هنگامیاین فنوتی با آتاکسی مخچه ترکیب می شود، وقوع آتروفی چند سیستمی (MSA-C) تشخیص‌های بالینی افتراقی را به ویژه چالش برانگیز می‌کند. بیشتر SCA ها توسط بسط‌های پویا-تکرار DNA در ژن‌های خاص ایجاد می‌شوند، در حالی که سایر زیرگروه های SCA توسط جهش‌های نقطه ای ایجاد می‌شوند. اگرچه زیرگروه‌های SCA همپوشانی فنوتیپی پیچیده‌ای را نشان می‌دهند، هر زیرگروه SCA مربوط به یک ژن مسبب خاص است، که نشان می‌دهد عوامل ژنتیکی نقش مهمی در ایجاد این زیرگروه‌ها دارند. در اینجا، طیف جامعی از فنوتیپ‌های بیماری را در یک خانواده 90 نفره چینی‌هان مشخص کردیم و یک جهش هتروزیگوت در سیستئینیل-tRNA سنتتاز (جهش E795V CARS) را شناسایی کردیم که به طور قابل‌توجهی در این شجره جداسازی می‌شود. علاوه بر این، تأثیر عملکردی جهش در فعالیت آمینواسیلاسیون CARS بیشتر مشخص شد.

جهش ژن CARS منجر به اختلالات ژنتیکی شد

به گفته موسسه ملی بهداشت (NIH)، ژن سیستینیل-tRNA سنتتاز (CARS) فرآیند سنتز اسیدهای آمینه را کنترل می‌کند. علاوه بر این، این ژن در فرآیندهای بیولوژیکی مختلفی از جمله رشد سلولی، رگزایی، مهاجرت، تکثیر و تمایز نقش دارد. هنگامی که ژن نمی‌تواند به طور معمول کدگذاری شود، فرآیندهای بیولوژیکی مختل شده و منجر به بروز بیماری می‌شوند. توارث اتوزومال غالب یکی از راه‌هایی است که می‌توان یک ویژگی یا شرایط ژنتیکی را به ارث برد. در این نوع وراثت، همانطور که NIH پیشنهاد می‌کند، وجود یک واریانت تنها در یک آلل (کپی) از یک ژن خاص برای ایجاد شرایط بروز ژنتیکی کافی است. زمانی که اختلالات ژنتیکی از الگوی توارثی اتوزومال غالب پیروی می‌کنند، یک کپی ژن جهش یافته منفرد از هر یک از والدین می‌تواند باعث ایجاد این بیماری شود.

شیوه مطالعاتی

این مطالعه که شامل 30 شرکت‌کننده از یک خانواده 90 نفری بود، نشان داد که جهش CARS E795V باعث توارث اتوزومال غالب یک بیماری عصبی جدید می‌شود که نه فرد از چهار خانواده را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این افراد، 42 تا 62 ساله، علائمی مانند مشکل در راه رفتن، آتاکسی مخچه، پارکینسونیسم و ​​سایر علائم تخریب کننده عصبی را در طی 1 تا 25 سال نشان دادند.

نتایج کسب شده از مطالعه

نتایج تصویربرداری رزونانس مغناطیسی مغز (MRI) نشانه‌هایی از تخریب عصبی را نشان داد. توالی یابی کل ژنوم (WGS) نشان داد که همه اعضای خانواده حامل جهش هتروزیگوت CARS (E795V) تظاهرات بالینی و تغییرات نوروپاتولوژیک پارکینسونیسم و ​​آتاکسی های نخاعی (SCAs) را داشتند. هر دو نتایج MRI و WGS این نتیجه را تایید می‌کنند که جهش CARS E795V به شدت بر وضعیت عصبی این خانواده تأثیر می‌گذارد.

علائم مختلف نورودژنراتیو

با پیشرفت بیماری، افراد مبتلا به بیش از هشت سال شروع به تجربه طیف وسیعی از علائم تخریب کننده عصبی همراه با مشکلات حرکتی کردند. این موارد در خانواده‌های مختلف متفاوت بود: یک خانواده با نوروپاتی محیطی و اختلال نگاه عمودی مواجه بودند، دیگری با اختلالات شناختی، استریدور و سردی دست‌ها، سومی با اختلال نعوظ مواجه شدند، و دو خانواده با اخم کردن صورت مواجه شدند. اسکن MRI مغز چهار فرد مبتلا آتروفی را در قشر مخچه، ورمیس و پونز نشان داد. تکنیک‌های تصویربرداری پیشرفته ویژگی‌های مشابه آتروفی سیستم چندگانه با ویژگی‌های مخچه (MSA-C)، از جمله تجمع آهن در نواحی خاص مغز و کاهش جریان خون مغزی منطقه‌ای را برجسته می‌کنند که طی دو سال بدتر شد.

کشف جهش نادر CARS E795V

برای کشف علت ژنتیکی این بیماری، محققان توالی ژنوم کامل (WGS) را روی چهار فرد مبتلا و سه فرد سالم و همسان با سن انجام دادند. این تجزیه و تحلیل کامل سطوح انبساط طبیعی را در 11 مکان تکرار انبساط آتاکسی‌های نخاعی (SCAs) در همه شرکت‌کنندگان نشان داد و هیچ جهش بیماری‌زای شناخته‌شده‌ای مرتبط با SCA پیدا نشد. نتایج WGS یک جهش رایج را نشان داد: جهش E795V در تمام 9 فرد مبتلا وجود داشت اما در هفت فرد سالم در سن شروع بیماری یا نزدیک به آن وجود نداشت. جهش CARS بسیار نادر است و معمولاً در پایگاه داده‌های جمعیت چین مانند پروژه تجزیه و تحلیل متابولیک چین (ChinaMAP)، پایگاه داده ژنوم چینی‌هان (PGG.Han) یا پایگاه داده gnomAD v3 یافت نمی‌شود.

اثرات جهش کشف شده بر بدن

پیش بینی می‌شود که جهش نادر CARS E795V تأثیر مضری بر عملکرد ژن داشته باشد و باعث تغییرات ساختاری در پروتئین شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی تأیید کرد که CARS جهش یافته در مقایسه با نوع طبیعی، 20 درصد کاهش در فعالیت آمینواسیلاسیون دارد. این یافته‌ها که توسط پیش‌بینی‌های بیوانفورماتیک، شواهد آماری و سنجش‌های مولکولی پشتیبانی می‌شوند، قویاً نشان می‌دهند که این جهش علت ژنتیکی وضعیت عصبی مشاهده‌شده است.

اهمیت مطالعه انجام شده

کشف جهش CARS در شرایط عصبی مسیرهای جدیدی را برای درک و درمان احتمالی این بیماری ناتوان کننده باز می‌کند. این مطالعه نشان می‌دهد که جهش‌های شناخته شده قبلی مسئول این بیماری نیستند، در حالی که تأیید می‌کند که جهش CARS E795V علت اصلی این وضعیت عصبی است که نزدیک به بیماری پارکینسون است. این تحقیق بر اهمیت تجزیه و تحلیل ژنتیکی در شناسایی علل ریشه ای بیماری‌های پیچیده تاکید می‌کند و زمینه را برای مطالعات آینده با هدف توسعه درمان‌های هدفمند فراهم می‌کند.

پایان مطلب/.