به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) شایع ترین نوع سرطان اولیه کبد است. فاکتور رشد تبدیل کننده بتا (TGF-β) به شدت در ریزمحیط تومور کبدی بیان می‌شود و شناخته شده است که فعالیت سلول‌های ایمنی را مهار می‌کند. در همین راستا تحقیقات جدید نشان می‌دهد که چگونه درمان مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی، با هدف قرار دادن سرطان کبد مقاوم به درمان از طریق سلول‌های NK اصلاح‌شده ژنتیکی، راه‌های جدید امیدوارکننده‌ای را برای ایمونوتراپی ارائه می‌دهد. محققان دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو دریافته‌اند که بر اساس مطالعه‌ای که اخیراً منتشر شده است، شایع‌ترین نوع سرطان کبد - سرطانی با میزان مرگ و میر بالا - را می‌توان با استفاده از یک روش درمانی نوآورانه مشتق از سلول‌های بنیادی بهتر مورد هدف قرار داد و درمان کرد.  این درمان که هنوز در بیماران مطالعه نشده است، شامل مهندسی آزمایشگاهی سلول‌های کشنده طبیعی (NK) - گلبول‌های سفید خونی که سلول‌های تومور را از بین می‌برند - برای مبارزه موثرتر با کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC)، یکی از مقاوم‌ترین انواع سرطان است.

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) شایع ترین نوع سرطان اولیه کبد است و همچنان یک بدخیمی بسیار کشنده با نرخ بقای 5 ساله کمتر از 20 درصد است. بنابراین، گزینه‌های درمانی بهبود یافته بسیار مورد نیاز است. اگرچه درمان‌های دارویی هدفمند مانند سورافنیب و سایر مهارکننده‌های کیناز برای درمان HCC استفاده می‌شوند، اما این درمان‌ها معمولاً درمانی نیستند. ایمونوتراپی (مانند آتزولیزوماب) همراه با رشد اندوتلیال عروقی مهار فاکتور (VEGF) (بواسیزوماب) در حال حاضر خط اول درمان برای HCC است، اگرچه هنوز اثربخشی متوسطی دارد. انتظار می‌رود گزینه‌های درمانی جدید با هدف دستیابی به حداقل بهبودی کامل منفی باقی‌مانده، بروز عود را کاهش داده و طولانی‌تر کنند. بقا ایمونوتراپی مبتنی بر سلول به عنوان گزینه ای برای مقابله با این نیاز بالینی برآورده نشده پیشنهاد شده است. با این حال، استفاده از سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) برای درمان تومورهای جامد همچنان چالش برانگیز است. این چالش‌ها شامل ناهمگونی تومور، انتقال کافی سلول‌های ایمنی به تومور فعال سازی تکثیر و قابلیت میکرومحیط تومور در سرکوب‌ گری سیستم ایمنی (TME) است. در واقع، در حالی که مطالعات قبلی سلول‌های T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) یا سلول‌های NK بیان کننده CAR را در برابر HCC آزمایش کرده اند، کارایی بالینی محدود شده است. حداقل یک مطالعه تاکنون نشان داده ات که سلول CAR-T سمیت قابل توجهی را نشان می‌دهد.

سلول‌های NK

سلول‌های NK سلول‌های مؤثر ایمنی ذاتی با توانایی ذاتی برای کشتن سلول‌های آلوده به ویروس و تومور بدون ایجاد حساسیت آنتی‌ژنی قبلی هستند. سمیت سلولی با واسطه سلول‌های NK با بیان مجموعه ای از گیرنده‌های فعال و مهارکننده تنظیم می‌شود. سلول‌های NK فعال شده می‌توانند سلول‌های هدف را از طریق مسیرهای وابسته به گرانول با آزادسازی گرانزیم‌ها و پرفورین‌ها یا القای مرگ سلولی مستقل از گرانول و از طریق مسیرهای گیرنده مرگ بکشند. چندین کارآزمایی بالینی نشان داده اند که سلول‌های NK اولیه آلوژنیک مشتق شده از خون محیطی (PB-NK)، سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) و خون بند ناف (UCB-NK)، با یا بدون CAR بیان، نسبتاً ایمن هستند و هیچ گونه سمیت قابل توجهی مانند سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)، سمیت عصبی، و بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) ایجاد نمی‌کنند.

درمان با سلول‌های NK اصلاح‌شده

درمان با سلول‌های NK اصلاح‌شده ژنتیکی نیازی به شخصی‌سازی درمان با سلول T بیان‌کننده گیرنده آنتی‌ژن کایمریک، که یک شکل نسبتاً جدید و شخصی‌سازی شده از ایمونوتراپی است، ندارد - تحقیقات جدید آنها نشان می‌دهد که این بدان معناست که یک درمان با سلول‌های NK می‌تواند برای بیمارانی که می‌توانند بدون تاخیر درمان را شروع کنند با تولید انبوه نگهداری شود. پروفسور دان کافمن، دکترای دکترا، مدیر مرکز درمان پیشرفته سنفورد در موسسه سلول‌های بنیادی سانفورد دانشگاه و عضو مرکز سرطان مورس و نویسنده اصلی این مطالعه، گفت: «تا حدی همه سلول‌های تومور - شاید سرطان کبد بیشتر - سلول‌های ایمنی را که سعی در کشتن آنها دارند، مهار می‌کنند. این یکی از دلایل کلیدی این است که چرا برخی از ایمونوتراپی‌ها مانند سلول‌های CAR T برای تومورهای جامد نسبت به سرطان‌های خون موفقیت کمتری داشته‌اند. بنابراین کافمن و تیمش سلول‌های NK مشتق از سلول‌های بنیادی را تولید کردند که در آنها گیرنده تبدیل فاکتور رشد بتا (TGF-β) - پروتئینی که عملکرد ایمنی را مختل می‌کند، غیرفعال شد.

تولید سلول‌های NK اصلاح‌شده

تومورهای HCC و به طور کلی کبد حاوی مقادیر زیادی از این ماده هستند که هم فعالیت سلول‌های ایمنی را مهار می‌کند و هم به سرطان اجازه تکثیر می‌دهد. آنها دریافتند که سلول‌های NK معمولی بدون گیرنده غیرفعال، مانند سلول‌های CAR T، در مبارزه با سرطان چندان مؤثر نیستند. او گفت: "اینها تومورهای بسیار مقاومی هستند که وقتی آنها را در موش قرار می‌دهیم، رشد می‌کنند و موش‌ها را می کشند." میزان بقای پنج ساله برای HCC در انسان کمتر از 20 درصد است. با این حال، زمانی که محققان سلول‌های NK اصلاح‌شده را در برابر سرطان آزمایش کردند، « فعالیت ضد توموری بسیار خوبی و بقای قابل‌توجهی طولانی‌ترمشاهده شد».

مهار فاکتورTGFB در سلول‌های NK

کافمن می‌گوید: «این مطالعات نشان می‌دهد که جلوگیری از عملکرد فاکتورTGFB ، حداقل برای سلول‌های NK، بسیار مهم است، اما من فکر می‌کنم که برای سلول‌های CAR T نیز صادق است.» "اگر شما سلول‌های NK را با مسدود کردن این مسیر بازدارنده آزاد کنید، آنها باید به خوبی سرطان را از بین ببرند." کافمن پیش‌بینی می‌کند که کشف تیمش خود را در آزمایش‌های بالینی بسیاری از گروه‌ها و شرکت‌های تحقیقاتی نشان دهد - که روی سلول‌های T CAR یا سلول‌های NK کار می‌کنند، یا با کارسینوم سلول‌های کبدی یا دیگر انواع تومورهای جامد چالش‌برانگیز بررسی کند. وی در آخر گفت: "هرکسی که چنین درمانی برای تومورهای جامد ایجاد می‌کند باید برای مهار فعالیت TGFB و برای بهبود کشتن سرطان و دستیابی به فعالیت ضد تومور موثر تلاش کند."

پایان مطلب/.