به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله نیچر منتشر شده است، تیمی از محققان از مدل‌های موش و روش‌های مختلف دارویی و ژنتیکی برای بررسی اینکه آیا سیگنال‌دهی پیش‌التهابی شامل اینترلوکین (IL -11) 11، که مولکول‌های سیگنال‌ دهنده مانند کیناز تنظیم‌ شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) و کمپلکس هدف پستانداران راپامایسین 1 (mTORC1)، را فعال می‌کند، با سلامت و طول عمر ارتباط منفی دارد یا خیر بررسی کردند.

پیش زمینه

تحقیقات نشان می‌دهد که علائم بارز پیری مانند التهاب، پیری سلولی و اختلال عملکرد میتوکندری با اختلالات در مسیرهای مرتبط با مولکول‌های سیگنالی مانند ERK، mTORC1، پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK) و سرین/ترئونین (STK1111) مرتبط است. سلامت متابولیک در موجودات سالخورده با محور AMPK-mTORC1 مرتبط است و مهار mTOR در مدل‌های موش باعث افزایش طول عمر حیوان می‌شود. مطالعات بر روی مدل‌های حیوانی مانند مگس میوه، مخمر و کرم‌ها افزایش طول عمر را مورد بررسی قرار داده است. با این حال، یافته‌های این مطالعات را نمی‌توان مستقیماً برای طول عمر استفاده کرد زیرا افزایش طول عمر را نمی‌توان با بهبود طول عمر یکسان کرد. بنابراین، مهم است که تأثیر مداخلات مختلف بر طول عمر و طول عمر به طور جداگانه بررسی شود. از این نظر، موش‌ها مدل‌های مناسبی هستند زیرا آسیب‌شناسی پیری مشابه انسان‌ها را نشان می‌دهند. علاوه بر این، التهاب مزمن یکی از ویژگی‌های سیستم ایمنی ناکارآمد و یکی از نشانه‌های مهم پیری است. مداخلاتی که سیتوکین‌های پیش التهابی را هدف قرار می‌دهند می‌توانند اثرات مثبتی بر سلامت و طول عمر داشته باشند. از طرفی اینترلوکین-11 (IL-11) یک سیتوکین پلیوتروپیک است که متعلق به خانواده gp130 است. نقش مهمی‌در سنتز و بلوغ سلول‌های خونساز، مهار چربی زایی، تنظیم لانه گزینی جنین و تهاجم تروفوبلاست‌ها دارد. مسیر سیگنالینگ آن با اتصال IL-11 به IL-11Ralpha و gp130 آغاز می‌شود، و تشکیل ساختارهای درجه بالاتر شامل دایمرهای کمپلکس‌های gp130:Il-11:Il11RA را تسهیل می‌کند. در سلول‌های مشتق شده از اپیتلیال و رده‌های سلولی سرطانی، این امکان فعال‌سازی ژانوس کینازهای مرتبط با gp130 (JAK) و فعالیت‌های رونویسی با واسطه STAT را فراهم می‌کند. در موارد دیگر، در سلول‌های استرومایی، IL-11 سیگنال‌های غیرمتعارف وابسته به MAPK/ERK را فعال می‌کند تا در غیاب تأثیری بر رونویسی، تنظیم مثبت پس از رونویسی زیرمجموعه‌های خاصی از رونوشت‌ها را آغاز کند.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان این فرضیه را مطرح کردند که IL-11، یک سایتوکین پیش فیبروتیک و پیش التهابی متعلق به خانواده سیتوکین‌های IL-6، می‌تواند در آسیب شناسی‌های مرتبط با افزایش سن و کاهش طول عمر نقش داشته باشد. آن‌ها این فرضیه را بر اساس نقش IL-11 در فعال کردن مبدل‌های سیگنال ERK-mTORC1 و جانوس کیناز و فعال‌کننده‌های مسیرهای رونویسی-3 (JAK-STAT3) استوار کردند. برای این مطالعه، محققان از مدل‌های موش و کشت سلول‌های کبدی انسان استفاده کردند. سلول‌های کبدی اولیه انسان کشت داده شدند و سپس با IL-11 برای مدت زمآن‌های مختلف تحریک شدند. سپس رویی از این سلول‌های تحریک شده برای سنجش گسترش مجاورت با استفاده از پانل التهابی متشکل از 92 پروتئین استفاده شد. علاوه بر این، فیبروبلاست‌های قلبی انسانی تحت درمان با ایمونوگلوبولین G (IgG) یا X209، آنتی‌بادی خنثی‌کننده‌ای که زیرواحد آلفا گیرنده IL-11 (IL11RA) را هدف قرار می‌دهد، برای سنجش فنوتیپ با توان بالا استفاده شد. فیبروبلاست‌های قلب انسان گرسنه از سرم نیز برای اندازه‌گیری میزان مصرف اکسیژن میتوکندری و سرعت اکسیداسیون اسیدهای چرب استفاده شد.

از سه سویه موش برای آزمایش‌های مدل حیوانی استفاده شد: موش‌هایی با ژن حذف ‌شده آلفا 1 گیرنده اینترلوکین 11 (IL11RA1)، موش‌هایی با ژن IL11 حذف ‌شده، و موش‌هایی با ژن پروتئین فلورسنت سبز تقویت‌شده (EGFP) وارد شده در ژن IL11. . این موش‌ها تحت درمآن‌های مختلفی مانند حذف IL-11 و تجویز آنتی بادی‌های ضد IL11 قرار گرفتند و برای ارزیابی پارامترهای متابولیک، صفات فیزیولوژیکی و طول عمر مورد استفاده قرار گرفتند. طول عمر و پیشرفت تومور پس از تزریق داخل صفاقی آنتی‌بادی‌های IgG یا ضد IL-11 به موش‌ها بررسی شد. حیوانات همچنین تحت آزمایش‌های تحمل گلوکز و انسولین قرار گرفتند و از تصویربرداری رزونانس مغناطیسی اکو برای تجزیه و تحلیل ترکیب بدن آن‌ها استفاده شد. ارزیابی‌های قدرت گرفتن نیز انجام شد و کالری‌سنجی غیرمستقیم و بمب برای اندازه‌گیری پارامترهای متابولیک بدن و محتوای انرژی از نمونه‌های مدفوع انجام شد. علاوه بر این، سنجش‌های مختلف، از جمله رنگ‌سنجی، برای ارزیابی بیومارکرهایی مانند کلسترول، کلاژن، سطوح مختلف اینترلوکین و پارامترهای عملکرد کبد مانند آلانین ترانس آمیناز و فعالیت‌های آسپارتات آمینوترانسفراز مورد استفاده قرار گرفت. محققان همچنین واکنش زنجیره ای پلیمراز کمی و تعیین توالی اسید ریبونوکلئیک (RNA) استخراج شده از سلول‌ها و ایمونوبلات را با استفاده از پروتئین استخراج شده از بافت‌های مختلف مانند کبد، بافت چربی سفید غدد احشایی و ماهیچه‌های اسکلتی انجام دادند. بررسی‌های بافت شناسی و ایمونوفلورسانس نیز انجام شد.

نتایج مطالعه

این مطالعه نشان داد که در موش‌های مسن، بیان IL-11 در انواع مختلف سلول‌ها و بافت‌ها افزایش می‌یابد و حذف ژن کدکننده IL-11 یا زیرواحد آلفا 1 گیرنده IL-11 از موش‌ها در برابر کاهش متابولیک، ضعف و چند بیماری با افزایش سن محافظت می‌کند.  علاوه بر این، تجویز آنتی‌بادی علیه IL-11 در موش‌های 75 هفته‌ای و بالاتر برای هر دو جنس به مدت 25 هفته باعث بهبود عملکرد ماهیچه‌ها، افزایش متابولیسم، کاهش سطح نشانگرهای زیستی پیری و کاهش شکنندگی شد. مشخص شد که حذف ژن IL11 طول عمر موش‌ها را تا 24.9 درصد افزایش می‌دهد و درمان موش‌های 75 هفته ای با آنتی بادی‌های ضد IL-11، میانگین طول عمر موش‌های نر و ماده را به ترتیب 25 درصد و 22.5 درصد افزایش می‌دهد.  علاوه بر این، با توجه به اینکه مرگ و میر در موش‌ها به دلیل سن اغلب مرتبط با سرطان است، مشاهده شد که مهار IL-11 به طور قابل توجهی بروز سرطآن‌های مرتبط با سن و تومورزایی را کاهش می‌دهد.

نتیجه گیری

برای نتیجه گیری، نتایج نقش مضر سیتوکین IL-11 پیش التهابی را در طول عمر و طول عمر پستانداران برجسته کرد. این مطالعه نشان داد که آنتی‌بادی‌های ضد IL-11 پارامترهای متابولیک و عملکرد ماهیچه‌ها را بهبود می‌بخشند و بروز سرطان را در مدل‌های موش کاهش می‌دهند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف گیری درمانی IL-11 ممکن است در درمان سرطان و درمان بیماری فیبروتیک ریه (بیماری فیبروز ریه یکی از بیماری‌های ریه است که زمانی به وجود می‌آید که بافت ریه آسیب دیده و اسکار یا زخم ایجاد شده باشد. این بافت سفت شده و سخت، عملکرد درست ریه‌ها را با مشکل روبرو می‌کند) ارزشمند باشد.

پایان مطلب./