به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مسیر سیگنالینگ مشخص به نام TNF-α تبدیل سلول‌های اپیتلیال را به سلول‌های تومور تهاجمی هدایت می‌کند. در طول پیشرفت سرطان، سلول‌ها برنامه TNF-α خود را فعال می‌کنند و مهاجم می‌شوند. محققان دریافتند که مدل تکوین تومور بیان می‌کند که حالت بدخیمی تومور با جهش‌های تصادفی توزیع‌شده در ژن‌های سرطان همراه شود، بنابراین همین موضوع باعث گسترش کلونال در فنوتیپ بافت‌های طبیعی می‌شود. اگرچه گسترش کلونال می‌تواند کل بافت‌ها را بازسازی کند ولی مکانیسم‌هایی که منجر به تبدیل تعداد کمی از کلون‌ها به تومورهای بدخیم می‌شود ناشناخته باقی مانده است. به گفته محققان دانشگاه زوریخ (UZH) این یافته می‌تواند به بهبود تشخیص و درمان زودهنگام بیماران مبتلا به سرطان های پوست، مری، مثانه یا روده بزرگ کمک کند.

چگونه یک سلول طبیعی در بدن به یک سلول سرطانی تهاجمی تبدیل می‌شود؟

هنگامی که جهش‌های توزیع شده تصادفی در ژن‌های سرطانی در سلول‌های منفرد تجمع می‌یابند، این جهش‌ها به تدریج تقسیم سلولی و سایر ویژگی‌های سلولی را مختل می‌کند تا زمانی که برنامه‌های تنظیمی از کنترل خارج شوند. بنابراین، این سلول‌ها سریع‌تر از سلول‌های همسایه خود تکثیر می‌شوند، که این خود منجر به تکثیر کنترل‌نشده می‌شود که به اصطلاح، گسترش کلونال سلول‌های جهش‌یافته است. فاز انبساط کلونال در بافت‌های ظاهراً طبیعی اولین مرحله از دو مرحله کلیدی در تومورزایی است. یافته‌های این کار در مجله Nature منتشر شده است.

نحوه تکامل تومور

تکامل تومور با تبدیل سلول‌های منفرد یا چندگانه شروع می‌شود که منبسط می‌شوند و یک توده تومور را تشکیل می‌دهند. دگرگونی بدخیم توسط جهش‌های محرک به طور تصادفی توزیع شده در ژن‌های سرطان انجام می‌شود که باعث گسترش کلونال در بافت‌های طبیعی فنوتیپی می‌شود. این گسترش‌های کلونال مجموعه سلول‌هایی را افزایش می‌دهند که می‌توانند جهش‌های محرک اضافی را جمع کنند تا زمانی که مجموعه‌ای از جهش‌ها و تغییرات بیان ژن برای فعال کردن تبدیل بدخیم به دست آید. شایان ذکر است، جهش‌های محرک در ژن‌های سرطان با فرکانس شگفت‌آوری بالایی در اپیتلیوم طبیعی انسان مانند پوست، مری یا کولون رخ می‌دهد. بعلاوه، به جای اینکه جهش تنها به عنوان مبنای اساسی برای تبدیل حالت تومور در نظر گرفته شوند، سبب شده کلون‌های جهش یافته بسیار رقابتی بتوانند با حذف تومورهای جدید از طریق رقابت کلونال نقش سرکوب کننده تومور نیز داشته باشند. این مشاهدات این سوال را در مورد رابطه اساسی بین گسترش کلونال در اپیتلیوم طبیعی و نقش آنها در ایجاد تحول بدخیم مطرح می‌کند. بنابراین نظارت بر کلون‌های آشفته ژنتیکی در اپیتلیوم طبیعی و تومورزایی به پلتفرم‌های مقیاس پذیر و وسیع بافتی نیاز دارد که بتواند پیامدهای ترانویسی اختلالات ژن را در همه انواع سلول‌ها مشخص کند.

نقش سیگنال دهی TNF-α در ایجاد سرطان

یک تیم تحقیقاتی بین المللی به رهبری آتامان سندوئل از موسسه پزشکی احیاکننده (IREM) در UZH کشف کردند که یک برنامه سیگنال دهی مجزا نه تنها به عنوان یک محرک کلی برای گسترش کلونال در اپیتلیوم انسان مانند پوست و غشاهای مخاطی در مری عمل می‌کند. مثانه یا روده بزرگ همچنین به استعداد سلول‌ها برای شروع تومور کمک می‌کند و همین موضوع برای خواص تهاجمی سلول‌های بنیادی اپیدرمی کافی است. سندوئل می‌افزاید: «نتایج ما نشان می‌دهد که برنامه سیگنال دهی TNF-α به عنوان محرک اصلی برای تبدیل سلول‌های اپیتلیال طبیعی به سلول‌های سرطانی بدخیم در مراحل کلیدی تومورزایی عمل می‌کند. پیتر رنز، محقق فوق دکترا و نویسنده اصلی این مطالعه توضیح می‌دهد: «جالب است که در طول شکل‌گیری سرطان، برخی از سلول‌های سرطانی شروع به تولید TNF-α خود می‌کنند، که در دومین مرحله مهم در تومورزایی تهاجم به بافت اطراف را تقویت می‌کند، ».

نقش گسترش کلونال در سرطان

گسترش کلونال به طور سنتی به عنوان پیش ساز سرطان دیده می‌شود. زیرا کلون‌های سلولی جهش‌یافته می‌توانند نواحی وسیعی از بافت را اشغال کنند و به طور مؤثری کل اندام‌ها را بازسازی کنند. با این حال، تحقیقات اخیر تصویر پیچیده تری را نشان داده است: زیرا گسترش کلونال به طور شگفت انگیزی در اپیتلیوم‌های پیر انسان مکرر است. در واقع، بافت‌های اپیتلیال انسان موزاییک‌هایی هستند که از مناطقی تشکیل شده‌اند که توسط گروه‌هایی از سلول‌هایی که از یک سلول اپیتلیال منشا می‌گیرند، تشکیل شده‌اند. اما گسترش کلونال همیشه مضر نیست. گاهی اوقات آنها حتی می‌توانند به جلوگیری از تومور کمک کنند.

شیوه مطالعاتی

برای روشن ساختن این که چرا تنها کلون‌های سلول‌های اپیتلیال خاصی در نهایت به تومورهای بدخیم تبدیل می‌شوند، محققان نگاهی دقیق به سرطان‌های اپیتلیال-مانند کارسینوم سلول سنگفرشی، دومین تومور بدخیم پوستی رایج- انداختند. آنها یک تکنیک CRISPR تک سلولی را توسعه دادند که به آنها اجازه داد تا گسترش کلونال در کل بافت اپیتلیال را با دقت تک سلولی ثبت کنند. این بزرگترین مطالعه in vivo در نوع خود است که بینش‌های سیستماتیکی را در مورد اینکه چگونه جهش‌های ژن سرطانی رفتار سلولی را تغییر می‌دهد ارائه می‌دهد. سندوئل می‌گوید: «ما بر روی 150 ژن سرطانی که اغلب جهش یافته‌اند در تومورهای اپیتلیال تمرکز کردیم و سرنوشت آن‌ها را در طول گسترش کلونال و تشکیل سرطان در هر نوع سلول با پروفایل کردن همه ژن‌های فعال دنبال کردیم. این تیم یک برنامه متمایز TNF-α (فاکتور نکروز تومور آلفا) را شناسایی کردند، یک مسیر سیگنالینگ که نقش مهمی در التهاب و ارتباطات سلولی ایفا می کند. در طول گسترش کلونال در اپیتلیوم طبیعی، سیگنال‌دهی TNF-α توسط محیط اطراف شامل سلول‌های ایمنی مانند ماکروفاژها ارائه می‌شود و به تکثیر سلول‌هایی که جهش‌های ژن سرطانی انباشته شده‌اند کمک می‌کند. هنگامی که این سلول‌ها جهش‌های محرک زیادی را جمع آوری می‌کنند، قابلیت بدخیمی آنها شروع می شود و تومور شروع به پیشرفت می‌کند.

امکانات جدید برای تشخیص زودهنگام و درمان بالقوه

به گفته محققان، درک تفاوت‌ها و شباهت‌های بین گسترش کلونال در بافت‌های طبیعی و تومورها ممکن است به استراتژی‌های جدیدی برای تشخیص زودهنگام، پیشگیری و درمان این انواع تومور منجر شود. سندوئل می‌گوید: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که هدف قرار دادن بازوی خاص سرطان سیگنال‌دهی TNF-α ممکن است یک راه درمانی امیدوارکننده برای بیماران مبتلا به سرطان‌های اپیتلیال باشد. علاوه بر این، سیگنال دهی متمایز TNF-α نیز با تهاجمی تومورها مرتبط است: هر چه برنامه ژنی خاص سرطان فعال تر باشد، نرخ بقای بیمار کوتاه تر است. بنابراین، یافته‌ها یک نشانگر زیستی بالقوه برای ارزیابی پیش آگهی بیماران مبتلا به سرطان اپیتلیال ارائه می‌دهند.

پایان مطلب/.