به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Nature منتشر شده است، محققان ویژگی‌های سلولی و مکانیسم‌های مولکولی را بررسی کردند که آسیب‌پذیری کودکان مبتلا به سندرم داون را در برابر سرطان خون افزایش می‌دهد. این مطالعه تغییرات ژنتیکی و تنظیمی را با افزایش تولید گلبول‌های قرمز و خطر لوسمی مرتبط می‌کند و در عین حال استرس اکسیداتیو را به عنوان یک عامل کلیدی در این ناهنجاری‌ها شناسایی می‌کند

پیش زمینه

سندرم داون، یک اختلال ژنتیکی که با یک کپی اضافی از کروموزوم 21 (تریزومی 21) مشخص می‌شود، از هر 1000 نفر یک نفر را تحت تاثیر قرار می‌دهد و احتمال ابتلا به لوسمی‌کودکان را در پنج سال اولیه افزایش می‌دهد. در طی رشد سلول‌های خونی، سلول‌های بنیادی به دودمان میلوئید یا لنفوئید تبدیل می‌شوند. لوسمی میلوئیدی شامل تعداد زیادی از سلول‌های پیش‌ساز از دودمان میلوئیدی است، یعنی سلول‌هایی که گلبول‌های قرمز خون (RBCs)، مگاکاریوسیت‌های پلاکت‌ساز و سلول‌های ایمنی ذاتی مانند مونوسیت‌ها و ماکروفاژها را به دنیا می‌آورند. یک مطالعه در سال 2021 نشان داد که تریزومی‌در کروموزوم 21 برای شروع لوسمی‌در سلول‌های کبد جنین ضروری است اما برای پیشرفت لوسمی میلوئیدی لازم نیست. تحقیقات قبلی در مورد سندرم داون نشان داده بود که سلول‌های پیش ساز اریتروئید مگاکاریوسیتی در کبد جنین افزایش می یابند هر چند که در مغز استخوان تغییری مشاهده نمی‌شود.

در مورد مطالعه

محققان مطالعه حاضر توالی‌یابی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (scRNA-seq) و دسترسی کروماتین را با رونویسی فضایی برای بررسی تغییرات اپی ژنتیکی و ترانسکریپتومی‌که استعداد ابتلا به سرطان خون را در کودکان سندرم داون افزایش می‌دهد، ترکیب کردند. محققان نمونه‌های مغز استخوان و کبد جنین انسان را از سه جنین با دو نسخه روی کروموزوم 21 (دیزومی) و 15 جنین تریزومی‌در 14 هفته (متوسط) پس از لقاح جمع آوری کردند. آن‌ها محل و فرآیندهای اختلال مربوط به سندرم داون در رشد سلول‌های خونی در طول رشد جنین و همچنین نقش آن در افزایش شانس ابتلا به لوسمی میلوئید را بررسی کردند. مطالعات رونویسی RNA بیان ژن را ارزیابی کرد. دسترسی دئوکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) به ماشین رونویسی تنظیم اپی ژنتیکی بیان ژن را نشان داد. توالی یابی اسید ریبونوکلئیک تک هسته (snRNA-seq) و یک روش تک سلولی برای توالی یابی کروماتین قابل دسترسی به ترانسپوزاز (scATAC-seq) تغییرات کروماتین و بیان ژن را ارزیابی کرد. محققان توزیع فضایی سلول‌ها را در کبد و مغز استخوان، محل‌های اولیه تولید سلول‌های خونی در جنین، ارزیابی کردند. فلوسایتومتری ترکیبات سلولی کبد جنین تریزومی و دیزومی را مقایسه کرد. مشخص کردن اپی ژنوم سلول‌های خونساز منفرد در تریزومی‌کبد جنین، سیستم‌های تنظیم‌کننده ژنی را نشان داد که فنوتیپ‌ها را کنترل می‌کنند. محققان تغییرات ژنتیکی مرتبط با بیماری‌های خونی را برای شناسایی ژن‌های قابل دسترسی به دستگاه رونویسی و فعال‌سازی آن‌ها که ممکن است به سوگیری اریتروییدی در سلول‌های بنیادی خونساز تریزومی (HSCs) از کبد جنین کمک کند، بررسی کردند. آن‌ها از پایگاه داده مروج یوکاریوتی (EPD) و مدل فعالیت به تماس (ABC) برای بررسی غنی‌سازی فاکتور رونویسی در پروموترها و تقویت‌کننده‌ها استفاده کردند.

نتایج مطالعه

کبد جنین تریزومیک دارای درصد افزایش یافته سلول‌های اریتروئید و پیش سازهای پلاکتی (مگاکاریوسیت‌ها) و رشد غیر طبیعی سلول‌های B بود. آن‌ها غنی‌سازی سلول‌هایی را نشان دادند که می‌توانند در طول زندگی به هر سلول خونی بالغ تبدیل شوند، یعنی HSCs و پیش‌سازهای چند توان (MPPs)، که تکثیر بیشتری نسبت به کبد جنین دیزومیک دارند. این نکته قابل توجه است که، این افزایش توانایی تکثیر در بافت‌های استخوانی جنین تریزومیک وجود نداشت. مغز استخوان تریزومیک شکل گیری غیرطبیعی سلول‌های پیش ساز استخوانی را نشان داد که ممکن است کمبودهای استخوان پس از زایمان را که در سندرم داون دیده می‌شود توضیح دهد. مطالعات رونویسی ژن نشان داد که حداقل یک سوم از ژن‌های کروموزوم 21 باید بیان قوی داشته باشند تا تأثیرات سطح ژنومی بر دودمان سلولی درگیر داشته باشند. این امضای رونویسی بسته به نوع سلول متفاوت است و شامل ژن‌های تکثیر و تمایز سلولی است. امضای رونویسی همچنین نشان‌دهنده نقص عملکرد میتوکندری و افزایش استرس اکسیداتیو ناشی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) است که مولکول‌های سیگنال‌دهنده‌ای که به سلول‌ها و DNA آسیب می‌رسانند. ژن GATA-binding factor 1 (GATA1) در HSC‌ها از کبد جنین تریزومیک تنظیم بالا را نشان داد. این افزایش قابل توجه است زیرا GATA1 پروتئین‌های فاکتور رونویسی را رمزگذاری می‌کند که تشکیل مگاکاریوسیت‌ها و سلول‌های اریتروئیدی را تنظیم می‌کنند و در کودکان مبتلا به سندرم داون مبتلا به لوسمی میلوئیدی دچار جهش می‌شوند. جهش‌های GATA1، همراه با تریزومی 21، تعداد سلول‌های پیش ساز مگاکاریوسیتی را افزایش می‌دهند، مانع از بلوغ نهایی مگاکاریوسیت‌ها می‌شوند و باعث سرطان خون می‌شوند. تریزومی 21 کروماتین (DNA به شکل بسته بندی شده) را تغییر می‌دهد. HSC‌های تریزومی 21 برای دودمان اریتروئید با اصلاح کروماتین آماده می‌شوند. تغییر شکل به فاکتورهای رونویسی مانند فاکتور رونویسی 1 مربوط به Runt (RUNX1)، مکان پیچیده MDS1 و EVI1 (MECOM) و GATA1 اجازه می‌دهد تا با DNA متصل شوند، به ویژه در مناطق نظارتی معروف به تقویت کننده‌ها، که رونویسی را ترویج می‌کنند. (MECOM عضوی از خانواده لیزین متیل ترانسفرازهای PRDM است و با متیلاسیون هر دو H3K9 (مرتبط با سرکوب رونویسی) و H3K4 (فعال سازی رونویسی)، علاوه بر اتصال مستقیم DNA از طریق دامنه‌های انگشت روی مرتبط است. ) (RUNX1 عضوی از خانواده فاکتورهای اتصال هسته‌ای از فاکتورهای رونویسی است و برای ایجاد خون سازی قطعی در مهره داران ضروری است. RUNX1 یکی از ژن‌های جهش‌یافته در انواع بدخیمی‌های خونی است. جهش‌های خط زایا در RUNX1 باعث اختلال پلاکتی خانوادگی همراه با بدخیمی‌های میلوئیدی می‌شود.) علاوه بر این، GATA1 در میان HSC‌های تریزومی‌تغییر یافته است، و آن را در مقایسه با HSC‌های دیزومی برای فاکتورهای رونویسی در دسترس تر می‌کند. این یافته ممکن است، حداقل تا حدی، بیان بیش از حد GATA1 را توضیح دهد، که ممکن است سوگیری مگاکاریوسیتی و اریتروئیدی HSCs تریزومی 21 را افزایش دهد.

نتیجه گیری

این مطالعه نشان داد که تریزومی 21 باعث ایجاد مجموعه‌ای از حوادث می‌شود که افراد مبتلا به سندرم داون را مستعد ابتلا به لوسمی میلوئیدی می‌کند. این رویدادها شامل غنی‌سازی HSCهای جنینی پرولیفراتیو با سوگیری اریتروییدی با افزایش استرس اکسیداتیو مرتبط با ROS و اختلال عملکرد میتوکندری است که توسعه جهش‌های ژن GATA1 را تسهیل می‌کند. این مطالعه یک روش انتخابی را پیشنهاد می‌کند، که سازگارترین HSCهای تریزومی 21 جنینی با کروماتین قابل دسترسی پس از 12 تا 14 هفته بارداری را انتخاب می‌کند.

پایان مطلب./