تحقیقات جدید منتشر شده از کالج داروسازی دانشگاه هیوستون مکانیسم‌های کلیدی بازسازی ماهیچه‌های اسکلتی و رشد عضلات را به دنبال تمرینات مقاومتی شناسایی می‌کند. این یافته‌ای است که راه را برای توسعه درمان‌های هدفمند برای اختلالات عضلانی مختلف، مانند دیستروفی عضلانی، که میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد، باز می‌کند. وقتی صحبت از عضلات و اختلالات عضلانی می‌شود، نمی‌توان اهمیت کشفی مانند این را نادیده گرفت.

ترمیم عضلات اسکلتی

سلول‌های ماهیچه‌ای اسکلتی، که بیشتر به عنوان میوفیبر شناخته می‌شوند، سینسیتیوم‌های چندهسته‌ای هستند که از ادغام هزاران میوبلاست در طول تکوین به وجود می‌آیند. بافت ماهیچه‌ای اسکلتی بالغ قابلیت بازسازی را عمدتاً به دلیل وجود مجموعه‌ای از سلول‌های پیش‌ساز عضلانی، معروف به سلول‌های ماهواره‌ای، حفظ می‌کند که در لایه‌های پایه اطراف مایوفیرها در حالت ساکن قرار دارند. به دنبال آسیب عضلانی، سلول‌های ماهواره‌ای فعال می‌شوند، که سپس تکثیر می‌شوند، به میوبلاست تمایز می‌یابند و از طریق ادغام میوبلاست با میوبلاست دیگر یا میوتوب‌های نوپا، میوتوبل‌های چند هسته‌ای را تشکیل می‌دهند. علاوه بر این، زیرمجموعه‌ای از میوبلاست‌ها نیز با میوفیبرهای آسیب‌دیده از قبل موجود ترکیب می‌شوند تا ترمیم عضله را انجام دهند. همجوشی میوبلاست یک فرآیند سیستماتیک است که شامل مهاجرت و همسویی غشای میوبلاست‌های دارای قابلیت همجوشی، بازسازی اسکلت سلولی در محل‌های تماس و سپس باز شدن منافذ همجوشی برای امکان حرکت محتوای سیتوپلاسمی و در نهایت ادغام دو سلول میوژنیک در یک سلول است. اخیراً دو پروتئین به نام‌های میومکر و میومرجر (همچنین به عنوان میومیکسر و مینیون شناخته می‌شوند) به عنوان محرک‌های اصلی همجوشی میوبلاست در شرایط مختلف شناسایی شده‌اند. اکنون به طور فزاینده ای واضح است که همجوشی میوبلاست توسط مسیرهای سیگنالینگ متعددی تنظیم می‌شود که به دلیل تعامل پروتئین‌های غشایی خاص بین شرکای همجوشی یا به عنوان بخشی از برنامه تمایز میوژنیک فعال می‌شوند. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی و سیگنالینگ تنظیم کننده همجوشی میوبلاست کمتر شناخته شده است.

نقش سلول‌های بنیادی عضلانی یا سلول‌های ماهواره ای

عملکرد اصلی زندگی - تنفس - توسط عضلات اسکلتی شما کنترل می‌شود، همانطور که تنظیم متابولیسم کل بدن و هر حرکتی که انجام می دهید. ماهیچه‌های اسکلتی در طی رشد جنینی از ادغام صدها سلول تخصصی به نام میوبلاست تشکیل می‌شوند. ماهیچه‌های اسکلتی بالغ ظرفیت بازسازی را حفظ می‌کنند، که به وجود سلول‌های بنیادی عضلانی، به نام سلول‌های ماهواره ای نسبت داده می‌شود. پس از آسیب، سلول‌های ماهواره‌ای تحت چندین دور تکثیر قرار می‌گیرند و سپس به میوبلاست تمایز می‌یابند. این میوبلاست‌ها یک بار دیگر با یکدیگر و به فیبرهای آسیب دیده جوش می‌خورند تا بازسازی عضله را انجام دهند. در بسیاری از اختلالات عضلانی، این ظرفیت ذاتی ماهیچه‌ها برای بازسازی کاهش می‌یابد و در نتیجه توده و عملکرد عضلانی از بین می‌رود.

نقش IRE1α در بازسازی عضلات

بازسازی عضلات اسکلتی شامل یک شبکه سیگنالینگ است که تکثیر، تمایز و ادغام سلول‌های پیش ساز عضلانی را به فیبرهای آسیب دیده تنظیم می‌کند. IRE1α، یکی از بازوهای پاسخ پروتئین باز شده، پروتئوستاز سلولی را در پاسخ به استرس ER تنظیم می‌کند. در اینجا، ما نشان می‌دهیم که حذف القایی IRE1α در سلول‌های ماهواره‌ای موش، از طریق مهار همجوشی میوبلاست، بازسازی ماهیچه‌های اسکلتی را مختل می‌کند. نابودی IRE1α یا هدف پایین دست آن، پروتئین X-box 1 (XBP1)، همچنین از همجوشی میوبلاست در طول میوژنز جلوگیری می‌کند. تجزیه و تحلیل رونوشت این ژن نشان داد که شکست IRE1α یا XBP1 بیان ژن مولکول‌های دخیل در همجوشی میوبلاست را تنظیم نمی‌کند. محور IRE1α-XBP1 بیان ژن مولکول‌های متعدد از جمله myomaker (Mymk) را واسطه می‌کند. فاکتور رونویسی Spliced ​​XBP1 (sXBP1) در طول میوژنز به پروموتر ژن Mymk متصل می‌شود. بیان بیش از حد myomaker در کشت‌های حاوی IRE1α-knockdown نقص فیوژن را نجات می‌دهد. حذف القایی IRE1α در سلول‌های ماهواره ای همجوشی میوبلاست و هیپرتروفی میوفیبر را در پاسخ به اضافه بار عملکردی مهار می‌کند. در مجموع، مطالعه ما نشان می‌دهد که IRE1α همجوشی میوبلاست را از طریق تنظیم بالا با واسطه sXBP1 بیان ژن مولکول‌های متعدد، از جمله myomaker، ترویج می‌کند.

یافته‌های کسب شده از مطالعه

محققان UH دریافتند که آنزیم اینوزیتول، یک پروتئین سیگنال‌دهنده کلیدی، برای همجوشی میوبلاست در طول تشکیل و رشد ماهیچه‌ها ضروری است. آشوک کومار، الس و فیلیپ هارگرو، پروفسور داروسازی در بخش فارماکولوژی، گزارش می‌دهند: «در طول بازسازی ماهیچه، IRE1 فعالیت پروتئین اتصال X-box 1 را افزایش می‌دهد که به نوبه خود بیان ژن چندین پروتئین گذرنده مورد نیاز برای همجوشی میوبلاست را تحریک می‌کند.  به گفته محققان، افزایش سطح IRE1 یا XBP1 در سلول‌های بنیادی عضلانی خارج از بدن و به دنبال آن تزریق آن در بافت‌های عضلانی بیماران، ترمیم عضلات را بهبود بخشیده و شدت بیماری را کاهش می‌دهد. کومار گفت: "ما همچنین دریافتیم که افزایش سطح IRE1α یا XBP1 در میوبلاست‌ها منجر به تشکیل میوتوب‌ها (سلول‌های عضلانی) با قطر افزایش یافته می‌شود." این افزایش قطر می تواند قابل توجه باشد.

اهمیت اندازه عضلات در عملکرد

آنیکت جوشی، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه کومار و اولین نویسنده این مقاله، گفت: "اندازه برای عضله بسیار مهم است. عضلات فقط از نظر اندازه رشد می‌کنند، نه از نظر تعداد." افراد عضلانی سلول‌های عضلانی بزرگ‌تری دارند. عضلات بزرگ‌تر معمولاً بهتر کار می‌کنند- می‌توانند وزن بیشتری بلند کنند، بدوند و سریع‌تر راه بروند و متابولیسم کلی بدن را بهبود ببخشند و از بیماری‌های مختلف مانند دیابت نوع دوم پیشگیری کنند.

نقش محوری سیگنالینگ IRE1α/XBP1در بازسازی عضلات

این تحقیق جدید اولین کار برای تیم کومار نیست. در سال 2021، تحقیقات آزمایشگاه کومار که در مجله ELife منتشر شد، نقش محور سیگنالینگ IRE1α/XBP1 را در بازسازی ماهیچه‌های اسکلتی سالم پس از آسیب حاد و در مدل‌های دیستروفی عضلانی دوشن توصیف کرد. در این مطالعه، آنها دریافتند که محور سیگنالینگ IRE1α/XBP1 همچنین نقش مستقل سلولی مهمی در سلول‌های ماهواره ای ایفا می‌کند. همراه با کومار و جوشی، مایریکیس توماز داسیلوا، همکار فوق دکترا و استادیار پژوهشی، انیربان روی، این تحقیق را در آزمایشگاه کومار انجام دادند.

پایان مطلب/.