به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک بررسی اخیر منتشر شده در مجله پزشکی تجربی و مولکولی، محققان منابع موجود را در مورد نقش و مکانیسم‌های (مولکولی و پاتولوژیک) که توسط آن عدم تعادل کلسترول در مغز منجر به اختلالات عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD)، بیماری‌هانتینگتون (HD) و بیماری پارکینسون (PD)، می‌شود بررسی کردند. آن‌ها بیش از 80 مقاله را در مورد مکانیسم‌های حیاتی، از جمله اختلالات سیناپسی، الیگومرهای پروتئین آمیلوئید بتا (Aβ)، خوشه بندی پروتئین و تغییرات ساختار غشایی، و تجمع α-سینوکلئین بررسی کردند. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که سنتز و متابولیسم کلسترول تغییر یافته ویژگی‌های مشترک اکثر بیماری‌های نورودژنراتیو مورد بررسی است. در حالی که داروهای کاهش دهنده کلسترول می‌توانند تا حدی خطر این بیماری‌ها را کاهش دهند، تحقیقات بیشتری برای توسعه مداخلات دارویی هدفمند در آینده در برابر این شرایط مورد نیاز است.

پیش زمینه

کلسترول یک ماده مومی‌شکل و چربی مانند است که در غشای سلولی تمام سلول‌های انسان یافت می‌شود و نقش مهمی‌در سیگنال دهی عصبی و ارتباطات سیناپسی، به ویژه در مغز دارد. قابل ذکر است که مغز بین 20 تا 25 درصد کل ذخایر کلسترول بدن را در خود جای داده است که آن را به عضوی با بالاترین غلظت کلسترول در بدن انسان تبدیل می‌کند. جالب توجه است که کلسترول محیطی (کلسترول جذب شده از رژیم غذایی که در جریان خون گردش می‌کند) قادر به عبور از سد خونی مغزی (BBB) ​​نیست. در نتیجه، تقریباً تمام ذخایر کلسترول مغز از سنتز de-novo (در گلیا و نورون‌ها) ناشی می‌شود. با افزایش سن انسان، کارایی گلیاها و نورون‌های سنتز کننده کلسترول کاهش می‌یابد و ذخایر کلسترول مغز آن‌ها کاهش می‌یابد و در نتیجه انعطاف پذیری سیناپسی مختل می‌شود و باعث از دست دادن کلی سیگنال‌های سیناپسی می‌شود. پیشنهاد شده است که این مشکل به شدت در افزایش خطرات بیماری‌های عصبی، از جمله بیماری آلزایمر (AD)، بیماری‌هانتینگتون (HD) و بیماری پارکینسون (PD) نقش دارد. متأسفانه، مکانیسم‌های مولکولی و پاتولوژیک زیربنای این مشاهدات هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.

درباره مطالعه

مطالعه حاضر بیش از 80 مقاله در مورد کلسترول را گردآوری و مرور می‌کند تا چهار مکانیسم مولکولی کلیدی را که ارتباط بین عدم تعادل کلسترول و پیامدهای عصبی تخریب‌کننده نامطلوب بعدی را تشکیل می‌دهند، روشن کند. این مکانیسم‌ها عبارتند از: 1. اختلال عملکرد سیناپسی، 2. تجمع بتا آمیلوئید (Aβ)، 3. خوشه بندی پروتئین، تغییرات ساختار غشایی، و 4. تجمع α-سینوکلئین (α-syn).

مکانیسم‌های مولکولی

1. اختلال عملکرد سیناپسی - مشاهده شده است که کلسترول تا 80 درصد از غشای پلاسمایی سیناپس‌ها را تشکیل می‌دهد و در شکل گیری و عملکرد آن‌ها ضروری است. تحقیقات نشان داده است که عدم تعادل کلسترول می‌تواند به طور قابل توجهی توانایی سیناپس‌ها را برای به اشتراک گذاشتن انتقال‌های عصبی به طور موثر تغییر دهد و در نهایت منجر به بیماری‌های عصبی می‌شود. مدل‌های مولکولی نشان داده‌اند که عدم تعادل کلسترول بر همجوشی وزیکول وابسته به Ca2+ تأثیر منفی می‌گذارد و خاصیت ارتجاعی غشاء را تغییر می‌دهد. در موارد شدید، این می‌تواند منجر به خمش و انحنای غشاء ناخواسته قابل توجهی شود، انرژی مورد نیاز برای همجوشی غشا/وزیکول افزایش یافته و انتقال عصبی مختل شود.

2. الیگومرهای پروتئین Aβ - پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) از طریق شکاف آنزیمی‌که توسط β-سکرتاز Bace1 کاتالیز می‌شود، به پروتئین Aβ تبدیل می‌شود. با توجه به نقش جدایی ناپذیر آن در تجمع و تاخوردگی پروتئین، تبدیل موفقیت آمیز پروتئین APP به پروتئین Aβ به سطوح طبیعی کلسترول در مغز متکی است و تغییرات در دومی مشاهده می‌شود که باعث تا شدن اشتباه در اولی می‌شود. تا زدن اشتباه پروتئین Aβ منجر به تشکیل پلاک‌های Aβ می‌شود که تجمع آن‌ها مشخصه آسیب شناسی AD است. عدم تعادل کلسترول و افزایش سطح کلسترول خارج سلولی می‌تواند باعث تولید و تجمع پپتیدهای Aβ شود که باعث ایجاد الیگومرهای Aβ در مغز می‌شود و در نتیجه به آسیب عصبی و زوال شناختی کمک می‌کند. تجمع تاو (به طور خاص، تاو هیپرفسفریله)، یکی دیگر از علائم بارز آسیب شناسی AD، با توجه به خواص انحنای غشای دومی، نیز مشروط به غلظت کلسترول است. تحقیقات اخیر نشان داده است که غشاهای بدون کلسترول نمی‌توانند فیبرهای تاو را تشکیل دهند، در حالی که غشاهای حاوی کلسترول بر تشکیل فیبریل تاو تأثیر می‌گذارد که مشروط به غلظت کلسترول و انحنای غشای مرتبط با آن است. متأسفانه، اثرات کلسترول بر هسته تاو هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته و در حال حاضر ناشناخته است.

3. خوشه بندی پروتئین و ساختار غشایی - نشان داده شده است که کلسترول نقش مهمی ‌در تنظیم انحنای طبیعی غشاء، ساختار و سیالیت آن دارد. انحنا و تغییر شکل برای عملکرد وزیکول و تثبیت منافذ همجوشی ضروری است و انتشار انتقال دهنده‌های عصبی را در سراسر سیستم عصبی مرکزی امکان پذیر می‌کند. تحقیقات اخیر بیشتر نشان داده‌اند که کلسترول در خوشه بندی پروتئین و سازماندهی درون سلولی پروتئین‌های محلول گیرنده پروتئین چسبنده به فاکتور حساس به اتیل مالیمایدN- (SNARE) حیاتی است. ارتباط  بین پروتئین‌های مختلف SNARE (سینتاکسین-1A، SNAP-25 و VAMP-2) با هم شامل مجموعه هسته SNARE است که میانجی ادغام وزیکول و به نوبه خود، انتشار انتقال دهنده عصبی در سیناپس است.

4. تجمع α-syn - پیدایش و پیشرفت PD با تجمع پروتئین‌های α-syn اشتباه تا شده در اجسام لویی (LBs) مشخص می‌شود. زیربنای مکانیکی این فرآیند نتیجه اتصال α-syn به لیپیدهای غشایی است. کلسترول نامتعادل باعث تسریع تجمع α-syn و تشکیل LB می‌شود و خطر PD را افزایش می‌دهد.

مداخلات درمانی آینده

ضروری ترین خانواده پروتئین عصبی درگیر در انتقال و متابولیسم طبیعی کلسترول، خانواده آپولیپوپروتئین E (ApoE) (ApoE2، ApoE3 و ApoE4) است. ApoE4 بیشتر به عنوان یک عامل خطر مهم در آخرین شروع AD شناسایی شده است. متأسفانه، سهم مولکولی خانواده ApoE به خوبی درک نشده است و نیاز به بررسی بیشتر دارد. با این حال، با توجه به نقش و اهمیت ApoE4 در هموستاز کلسترول و آسیب شناسی AD، ممکن است به عنوان هدفی برای آزمایشات بالینی و مداخلات دارویی آینده برجسته شود.

نتیجه گیری

شالوده مکانیکی کلسترول در بیماری‌های عصبی مختلف وابسته به زمینه آن‌ها است. با این حال، مطالعه حاضر نشان می‌دهد که چگونه عدم تعادل در سطوح کلسترول، به ویژه در مغز، می‌تواند خطر ابتلا به این بیماری‌ها را افزایش دهد و استراتژی‌های بالقوه ای برای مدیریت آن‌ها پیشنهاد می‌کند. در حالی که داروهای کاهنده کلسترول، به عنوان مثال، استاتین‌ها، پتانسیل‌هایی در کاهش خطر برخی بیماری‌های نورودژنراتیو نشان داده‌اند، تحقیقات بیشتری برای درک کامل نقش کلسترول و توسعه مداخلات درمانی هدفمند مورد نیاز است.

پایان مطلب./