به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آلزایمر یک بیماری عصبی دشوار برای مدیریت و درمان است. علیرغم شیوع آن، نزدیک به 7 میلیون نفر در ایالات متحده تحت تأثیر قرار گرفته‌اند، و چندین رویکرد از مولکول‌های کوچک گرفته تا درمان‌های رفتاری تا ایمنی درمانی، اکثریت قریب به اتفاق کارآزمایی‌های بالینی در این وضعیت بیماری شکست خورده‌اند. با توجه به اینکه میزان شکست کارآزمایی بیماری آلزایمر از 98٪ تا 99.6٪ بسته به زمینه متغیر است، تعداد کمی از شرکت‌ها در نظر دارند رویکردهای سنتی را با سلول درمانی و ژن درمانی بررسی کنند. از این میان، Longeveron و Lexeo Therapeutics پیشرفته ترین خطوط تولید سلول را دارند. محصول سلولی Lomecel-B برای آلزایمر، و همچنین برای ضعف مرتبط با پیری و سندرم هیپوپلاستیک قلب است. در آلزایمر، Lomecel-B آزمایشات فاز IIa را در سه ماهه چهارم 2023 تکمیل کرد و در جولای 2024 از FDA نامگذاری درمان پیشرفته پزشکی احیا کننده را دریافت کرد.

منبع Lomecel-B چیست؟

Lomecel-B متشکل از سلول‌های سیگنال‌دهنده دارویی آلوژنیک یا سلول‌های بنیادی مزانشیمی استخراج‌شده از بافت مغز استخوان تازه اهداکنندگان جوان‌تر و کشت‌شده است، Lomecel-B یک پیش‌سازنده و ضد التهاب است. رویکرد Longeveron جدید است زیرا سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند از سد خونی مغز عبور کنند تا اثر درمانی در مغز ایجاد کنند و التهاب را کاهش دهند. در مقابل، سد خونی مغزی می‌تواند چالشی اضافی برای توسعه داروی مولکول‌های کوچک ایجاد کند، زیرا مولکول‌های کوچک به راحتی از آن عبور نمی‌کنند مگر اینکه معیارهای خاصی را برآورده کنند.

Lomecel-B  چگونه ساخته می‌شود؟

 هنگامی که سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق یک فرآیند انتخاب دقیق از مغز استخوان تازه جدا شدند، سلول‌ها با کشت (اجازه تکثیر تحت شرایط آزمایشگاهی کنترل شده) به میلیاردها با استفاده از تکنیک‌ها و فرآیندهای تخصصی در مرکز GMP ، فلوریدا گسترش می‌یابند. پس از رسیدن به تعداد مشخصی، سلول‌ها برداشت می‌شوند، به دوزهای خاص (مثلاً 50 میلیون سلول) جدا می‌شوند و تا استفاده بعدی منجمد می‌شوند.  Lomecel-B را می‌توان بدون ایجاد پاسخ ایمنی (پس زدن بافت) به بیمار تزریق کرد. این سلول‌ها ویژگی‌های خاصی دارند که به آنها اجازه می‌دهد بدون ایجاد پاسخ ایمنی مضر در گیرنده، از اهداکننده به میزبان پیوند شوند. سلول‌ها را می‌توان به صورت سرپایی در کمتر از 40 دقیقه پس از ذوب شدن تجویز کرد. اینها مزایایی نسبت به مداخلات سلول درمانی اتولوگ دارند که شامل برداشتن سلول‌ها از یک فرد از طریق یک روش جراحی (مانند لیپوساکشن) و سپس بازگرداندن سلول‌ها به همان فرد، گاهی اوقات پس از هفته‌ها یا ماه ها گسترش کشت است. بر این اساس، روش‌های اتولوگ فاقد صرفه‌جویی در مقیاس هستند، زیرا تنها به یک بیمار خدمات می‌دهند، در حالی که از بافت یک اهداکننده مغز استخوان می‌توان برای تولید دوزهای زیادی از Lomecel-B برای استفاده در چندین بیمار استفاده کرد.

شیوه مطالعاتی

در کارآزمایی فاز IIa CLEAR MIND، بیماران به چهار گروه تقسیم شدند که سه گروه رژیم‌های دوز متفاوت و یک گروه فقط دارونما دریافت می‌کردند. به همه گروه‌ها در مجموع چهار انفوزیون به فاصله چهار هفته داده شد. Longeveron  در یک بیانیه مطبوعاتی اکتبر 2023 بیان کرد که به نقطه پایانی اولیه و ثانویه آزمایشی رسیده است. علیرغم وقوع یک عارضه جانبی جدی در یکی از گروه‌های درمانی تجربی و هیچ‌یک در گروه دارونما، Lomecel-B بی‌خطر بود. به گفته این شرکت، از نظر اثربخشی، این درمان در ارزیابی‌های متعدد مانند امتیاز مرکب بیماری آلزایمر، پیشرفت را کاهش داد و از بدتر شدن بیماری جلوگیری کرد. نتایج کامل فاز IIa در کنفرانس بین‌المللی انجمن آلزایمر 2024 در ژوئیه ارائه شد.

سه ژن درمانی مبتنی بر AAV

در همین حال، Lexeo Therapeutics روش متفاوتی را در پیش گرفته و بر روی سه ژن درمانی تحقیقاتی مختلف برای آلزایمر کار می‌کند. همه آنها از وکتورهای مبتنی بر AAV برای هدف قرار دادن محصولات ژن APOE استفاده می‌کنند که دارای سه آلل مرتبط با سطوح مختلف خطر ابتلا به آلزایمر است. در حالی که LX1001 با بیان پروتئین محافظ APOE2 در سیستم عصبی مرکزی بیمارانی که برای آلل پرخطر APOE4 هموزیگوت هستند، کار می‌کند، LX1021  پروتئین APOE2 را در CNS بیماران APOE4-هموزیگوت بیان می‌کند و LX1020 هر دو بیانگر این پروتئین هستند. پروتئین APOE2 در CNS بیماران هموزیگوت APOE4 و پروتئین APOE4 را با miRNA سرکوب می‌کند. در حالی که LX1001 در حال حاضر در مرحله آزمایشی فاز I/II با نتایج مورد انتظار در نوامبر 2024 است، LX1021 در مطالعات پیش بالینی و LX1020 در مرحله کشف است. از آنجایی که Lexeo فقط بیماری آلزایمر مرتبط با APOE4 را هدف قرار می‌دهد، محصولات آن زیرجمعیت بیمارانی را هدف قرار می‌دهد که 40٪ تا 50٪ از کل جمعیت آلزایمر را تشکیل می‌دهند. در مقابل، رویکرد Longeveron با محصول شاخص خود گسترده‌تر است و لزوماً جهش‌های ژنتیکی را در نظر نمی‌گیرد.

CGT برای درمان آلزایمر

علاوه بر Longeveron و Lexeo، برخی از شرکت‌های مرحله اولیه در فضای CGT-for-Alzheimer حضور دارند. به عنوان مثال، Regeneration Biomedical، نتایجی را در 28 ژوئیه برای دو بیمار اول در آزمایش فاز اول درمان با سلول‌های بنیادی خود ارائه کرد. این شرکت ادعا می‌کند که درمان آن باعث بهبود قابل توجهی در نمرات شناختی بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر در مراحل آخر می‌شود. اگر این امر توسط آزمایشات در مقیاس بزرگ اثبات شود، پیشرفت قابل توجهی خواهد بود، زیرا اکثر درمان‌هایی که اثربخشی را نشان داده اند، این کار را فقط برای بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف انجام داده اند.

گزینه درمانی جدید برای بیماری آلزایمر

اگر در کارآزمایی‌ها ثابت شود که CGT برای بیماری آلزایمر مؤثر است، می‌تواند گزینه درمانی جدیدی را در وضعیت بیماری ارائه دهد که حتی درمان‌های تایید شده فعلی آلزایمر ممکن است کاستی‌های قابل توجهی داشته باشند. به عنوان مثال، اگرچه داروی ضد آمیلوئید بیوژن Aduhelm (aducanumab) در سال 2021 چراغ سبز شد، تایید آن بحث برانگیز بود و سازنده در ژانویه 2024 توسعه و تجاری سازی را متوقف کرد تا بر Leqembi (lecanemab) تمرکز کند، که مانند Aduhelm با عوارض جانبی همچون ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید و واکنش‌های انفوزیون همراه است. در مقابل، Lomecel-B هیچ بروز حساسیت مفرط، واکنش های مربوط به انفوزیون یا ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید را در پروفایل ایمنی خود نشان نداد. اگر CGT بتواند به جلوگیری یا حتی کاهش وقوع و/یا شدت عوارض جانبی ادامه دهد، مزیت قابل توجهی در این زمینه به دست خواهد آورد.

عوارض کارآزمایی‌های آلزایمر

با توجه به نرخ شکست تاریخی نسبتاً بالای کارآزمایی‌های آلزایمر، یکی از عوارض این فضا، مقیاس‌پذیری نسبت به گروه‌های بیماران بزرگ‌تر در کارآزمایی‌های فاز III است که تا حدی از معیارهای ورود دقیق ناشی می‌شود. علاوه بر این، عوارض کارآزمایی بالینی بیماری آلزایمر مانند نرخ بالای شکست غربالگری در مقایسه با سایر حالت‌های بیماری همچنان یک چالش است. 

پایان مطلب/.