به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، برای اولین بار، محققان ژن CHCHD2 را در بیماری ‌هانتینگتون (HD)، یک اختلال عصبی ژنتیکی غیرقابل درمان، دخیل می‌دانند و این ژن را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه جدید شناسایی کردند. در یک مدل ارگانوئیدی مغزی از این بیماری، محققان دریافتند که جهش در ژن‌هانتینگتون HTT همچنین بر CHCHD2 تأثیر می‌گذارد که در حفظ عملکرد طبیعی میتوکندری نقش دارد. این مطالعه در نشریه Nature Communications منتشر شد. شش آزمایشگاه مختلف در مرکز ماکس دلبروک به رهبری دکتر یاکوب متزگر از آزمایشگاه زیست شناسی سلول‌های بنیادی کمی‌ و آزمایشگاه متابولیسم سلول‌های بنیادی پروفسور الساندرو پریژن در دانشگاه‌هاینریش‌هاینه دوسلدورف (HHU) در این مطالعه شرکت کردند. هر آزمایشگاه تخصص منحصر به فرد خود را در مورد بیماری‌هانتینگتون، ارگانوئیدهای مغزی، تحقیقات سلول‌های بنیادی و ویرایش ژنوم ارائه کرد.

پیش زمینه

بیماری ‌هانتینگتون نوعی اختلال ژنتیکی ارثی است که با از بین بردن تدریجی سلول‌های عصبی مغز، باعث اختلال در عملکرد مغز و در نهایت مرگ می‌شود.‌ هانتینگتون به نواحی از مغز آسیب می‌رساند که مسئول کنترل حرکات ارادی و اختیاری هستند که فرد مبتلا بعد از مدتی، توانایی حرکت اندام‌ها را از دست می‌دهد. این بیماری با تغییرات جزئی خلق و خو، اختلالات شناختی و آتاکسی خود را بروز می‌دهد. این بیماری معمولا از طریق ژنتیک و وراثت اتوزومال غالب انتقال پیدا می‌کند. علائم این بیماری معمولا بین ۳۰ تا ۵۰ سالگی شروع می‌شوند. بیماری ‌هانتینگتون ناشی از جهش در یک ژن به نام HTT است که بر روی کروموزوم 4 قرار دارد و در توانایی بدن برای تولید پروتئینی به نام‌هانتینگتین اختلال ایجاد می‌کند. این ماده در سلول‌های عصبی (نورون‌ها) در مغز یافت می‌شود و به نظر می‌رسد که درون نورون‌ها تجمع می‌یابد و باعث مرگ یا عملکرد نادرست آن‌ها می‌شود. دکتر پاول لیسوفسکی، نویسنده ارشد آزمایشگاه متزگر در مرکز ماکس دلبروک، می‌گوید: " ما متعجب شدیم که متوجه شدیم بیماری ‌هانتینگتون می‌تواند رشد اولیه مغز را از طریق نقص‌های مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری مختل کند." علاوه بر این، سلن لیکفت، نویسنده ارشد و دانشجوی دکترا در دانشکده ریاضیات و علوم طبیعی در آزمایشگاه پریژن در HHU اضافه کرد که: " مدل ارگانوئیدی نشان می‌دهد که جهش‌های HTT حتی قبل از ظاهر شدن علائم بالینی به رشد مغز آسیب می‌رسانند و اهمیت تشخیص زودهنگام بیماری نورودژنراتیو دیررس را برجسته می‌کند".

تکرار غیرعادی سه حرف

جهش در ژن HTT که باعث بیماری ‌هانتینگتون می‌شود شامل یک بخش DNA است که به عنوان تکرار سه نوکلئوتیدی CAG شناخته می‌شود. این بخش از یک سری سه بلوک سازنده DNA (سیتوزین، آدنین و گوانین) تشکیل شده است که چندین بار پشت سر هم تکرار می‌شوند. به طور طبیعی، بخش CAG 10 تا 35 بار در ژن HTT تکرار می‌شود. در افراد مبتلا به بیماری‌هانتینگتون، بخش CAG بین 36 تا بیش از 120 بار تکرار می‌شود. افرادی که دارای 36 تا 39 تکرار CAG هستند ممکن است علائم و نشانه‌های بیماری ‌هانتینگتون را داشته باشند یا نداشته باشند (حد واسط)، در حالی که افراد با 40 تکرار یا بیشتر تقریباً همیشه به اختلال‌ هانتینگتون مبتلا می‌شوند. از طرفی ارگانوئید یک ساختار سه بعدی و اندام مانند است که محققان در آزمایشگاه از سلول‌های بنیادی پرورش می‌دهند. بسته به بیماری و سوال تحقیق، ارگانوئیدها را می‌توان از انواع مختلف بافت رشد داد. اندازه آن‌ها فقط چند میلی متر است و به عنوان مدلی برای نحوه تعامل انواع مختلف سلول عمل می‌کند. هیچ مدل نیمکتی دیگری چنین نگاه دقیقی به عملکرد سلول‌ها در بدن انسان ارائه نمی‌دهد. بیماری ‌هانتینگتون زمانی ایجاد می‌شود که نوکلئوتیدهای سیتوزین، آدنین و گوانین به دفعات زیاد در ژن‌هانتینگتون HTT تکرار شوند. افراد با 35 تکرار یا کمتر معمولا در معرض خطر ابتلا به این بیماری نیستند، در حالی که حامل 36 تکرار یا بیشتر با بیماری همراه است. متزگر، نویسنده ارشد این مطالعه توضیح می‌دهد که هر چه تعداد تکرار بیشتر باشد، علائم بیماری زودتر ظاهر می‌شود. جهش‌ها باعث می‌شوند سلول‌های عصبی مغز به تدریج بمیرند. افراد مبتلا به طور پیوسته کنترل عضلات خود را از دست می‌دهند و علائم روانپزشکی مانند تکانشگری، هذیان و توهم را بروز می‌دهند. بیماری ‌هانتینگتون تقریباً از هر 100هزار نفر در سراسر جهان 5 تا 10 نفر را مبتلا می‌کند. درمآن‌های موجود فقط علائم بیماری را درمان می‌کنند، پیشرفت آن را کاهش نمی‌دهند یا آن را درمان نمی‌کنند.

چالش ویرایش ژن HTT

برای مطالعه اینکه چگونه جهش‌ها در ژن HTT بر رشد اولیه مغز تأثیر می‌گذارند، لیزوسکی ابتدا از انواع فناوری ویرایش ژن Cas9 و دستکاری مسیرهای ترمیم DNA برای اصلاح سلول‌های بنیادی پرتوان القایی سالم به‌گونه‌ای استفاده کرد که تعداد زیادی تکرار CAG را حمل کنند. لیزوسکی می‌گوید این از نظر فنی چالش برانگیز بود زیرا ابزارهای ویرایش ژن در مناطق ژنی که حاوی تکرارهای توالی هستند، مانند تکرارهای CAG در HTT کارآمد نیستند. سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده ژنتیکی سپس به ارگانوئیدهای مغزی رشد داده شدند، ساختارهای سه بعدی که شبیه مغز انسان در مراحل اولیه هستند. هنگامی‌که محققان نمایه‌های بیان ژنی ارگانوئیدها را در مراحل مختلف رشد تجزیه و تحلیل کردند، متوجه شدند که ژن CHCHD2 به طور مداوم کمتر بیان می‌شود، که باعث کاهش متابولیسم سلول‌های عصبی می‌شود. به علاوه CHCHD2 در تضمین سلامت میتوکندری ( ساختارهای تولید کننده انرژی در سلول‌ها) نقش دارد. CHCHD2 در بیماری پارکینسون دخیل بوده است، اما هرگز در‌هانتینگتون سابقه نداشته است. آن‌ها همچنین دریافتند که وقتی عملکرد ژن CHCHD2 را بازسازی کردند، می‌توانند اثر آن را روی سلول‌های عصبی معکوس کنند. لیکفت می‌گوید: " این شگفت آور بود. این در اصل نشان می‌دهد که این ژن می‌تواند هدفی برای درمان‌های آینده باشد. علاوه بر این، نقص در سلول‌های پیش‌ساز عصبی و ارگانوئیدهای مغز قبل از ایجاد توده‌های سمی‌بالقوه پروتئین‌هانتینگتین جهش‌یافته رخ داده است، متزگر اضافه می‌کند که نشان می‌دهد پاتولوژی بیماری در مغز ممکن است مدت‌ها قبل از آشکار شدن بالینی آغاز شود. پریژن می‌گوید: " نظر رایج این است که بیماری به‌صورت انحطاط نورون‌های بالغ پیشرفت می‌کند. اما اگر تغییرات در مغز از قبل در اوایل زندگی ایجاد شود، استراتژی‌های درمانی ممکن است بر روی نقاط زمانی بسیار زودتر تمرکز کنند."

پیامدهای گسترده

پریژن می‌گوید: " استراتژی‌های ویرایش ژنوم ما، به‌ ویژه حذف ناحیه تکرار CAG در ژن‌ هانتینگتون، در معکوس کردن برخی از نقص‌های رشدی مشاهده‌ شده نویدبخش بود. این نشان‌دهنده یک رویکرد ژن درمانی بالقوه است. "  او می افزاید که روش بالقوه دیگر می‌تواند درمان‌هایی برای افزایش بیان ژن CHCHD2 باشد. پریژن اضافه می‌کند که یافته‌ها ممکن است کاربردهای گسترده تری برای سایر بیماری‌های عصبی داشته باشد. درمان‌های اولیه‌ای که فنوتیپ‌های میتوکندریایی نشان‌داده ‌شده در اینجا را معکوس می‌کنند، می‌توانند یک راه امیدوارکننده برای مقابله با بیماری‌های مرتبط با افزایش سن مانند بیماری‌ هانتینگتون باشند.

پایان مطلب./