به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان،  ژنی به نام ZNRF3 که در سرطان نقش دارد ذهن را به هم می‌زند. مغز انسان برای ساختن مغزی با اندازه مناسب به دو نسخه از این ژن متکی است. اگر یکی از نسخه‌ها معیوب باشد، مغز یا خیلی کوچک یا خیلی بزرگ خواهد بود  که به‌عنوان اثر آینه‌ای شناخته می‌شود که منجر به علائم عصبی مختلف می‌شود. ژنی به نام ZNRF3 که در سرطان نقش دارد نیز ذهن را به هم می‌زند. مغز انسان برای ساختن مغزی با اندازه مناسب به دو نسخه از این ژن متکی است. تقریباً یک دهه پیش، محققان یک بیمار را مشاهده کردند که از یک بیماری بسیار نادر با مغز غیرطبیعی کوچک، تأخیر گفتار و دیسپلازی اکتودرم رنج می‌برد. یک بیماری مادرزادی که مو، ناخن، دندان و پوست را تحت تأثیر قرار می‌دهد. محققان بخشی از DNA او را توالی‌یابی کرده و نقصی در یک نسخه از ژن ZNRF3 یافتند، ژنی که هنوز با اختلالات ذاتی مرتبط نبوده است. این نقص منجر به تولید یک پروتئین مضر می‌شود. از آن زمان، DNA 11 بیمار دیگر را از سراسر جهان جمع آوری کردند که گمان می رود جهش مضری در همان ژن دارند. اکثر آنها یک کپی معیوب از ZNRF3 داشتند و علائم رشد عصبی متغیر با مغز غیر طبیعی بزرگ را نشان دادند. محققان نسخه‌های معیوب این ژن را در آزمایشگاه آزمایش کرده و ارتباطی بین اندازه مغز بیماران و محل جهش‌ها در ژن پیدا کردند.

همکاری جهانی امکان تحقیق در مورد شرایط نادر را فراهم می‌کند

از آنجایی که شرایطی که در اینجا توضیح داده شده بسیار نادر است، این تیم تحقیقاتی به همکاری جهانی از طریق پایگاه‌های اطلاعاتی به شبکه‌های حرفه‌ای تکیه کردند که در آن ژن کاندید خود را پست کرده و موارد مشابه را از سراسر جهان دریافت کردند که توانستند در مجموع 11 بیمار دیگر با تغییرات مشکوک در همان ژن جمع آوری کنند. هشت نفر از آنها یک نسخه معیوب از ZNRF3 داشتند، در حالی که چهار بیمار یک نسخه را از دست داده بودند. از هشت بیمار با نسخه‌های معیوب، هفت بیمار مشکلات رشد عصبی متغیری را با مغز غیرطبیعی بزرگ نشان دادند، در حالی که یک نفر با یک مغز غیرطبیعی کوچک تاخیر رشدی عمیقی داشت.

ZNRF3 اغلب در چندین سرطان جهش یافته است

ژن ZNRF3 دو نسخه از پروتئین تولید می‌کند که از ساخت سلول‌های مغزی بسیار یا خیلی کم توسط مغز جلوگیری می‌کند. همچنین این کار را در بسیاری از اندام های دیگر انجام می‌دهد، به طوری که جهش در توالی DNA آن می‌تواند منجر به تکثیر کنترل نشده سلولی شود و بنابراین با انواع تومورها مانند سرطان روده بزرگ یا غدد فوق کلیوی مرتبط است. یکی از تجزیه و تحلیل‌ها نشان داد که ناحیه کوچکی از ژن ZNRF3 به نام RING وجود دارد که در مقایسه با بقیه ژن‌ها، جهش‌های بسیاری در سرطان‌ها وجود دارد. در واقع، اکثر بیماران با مغزهای غیرطبیعی بزرگ، دارای جهش در ناحیه RING هستند. این به این معنی است که آنها ممکن است در طول زندگی خود خطر ابتلا به تومور را افزایش دهند.

دو ناحیه در ژن ZNRF3 برای اندازه مغز حیاتی هستند

تجزیه و تحلیل‌ها نشان داد که تقریباً تمام جهش‌هایی که منجر به رشد غیرطبیعی می‌شوند در دو ناحیه مجزا از ژن قرار دارند: یکی در ناحیه RING و دیگری در ناحیه کوچک‌تری که برای تعامل با ژن دیگری به نام RSPO مهم است. مشخص شد که تقریباً تمام نقایص در ناحیه RING مربوط به بیماران با مغز غیر طبیعی بزرگ است، در حالی که نقص در ناحیه تعامل RSPO از بیمار با مغز غیرطبیعی کوچک است. با این حال، یک بیمار نقصی در ناحیه RING داشت اما دارای مغزی غیرطبیعی کوچک بود. محققان سابقه خانوادگی بیمار را ردیابی کرده و متوجه شدند که مادرش در دوران بارداری خود به شدت از مواد مخدر استفاده می‌کرد، که می‌توانست به جای مغز بزرگ، کوچک و غیرعادی مغز او را توضیح دهد. ظاهراً تأثیرات محیطی می‌تواند بر نقص ژنتیکی در این شرایط غلبه کند. چهار بیمار با تنها یک نسخه عملکردی هیچ علامت عصبی نشان ندادند، اما در سایر اندام‌ها مانند قلب، غده فوق کلیوی یا کلیه اختلالاتی در عملکردشان مشاهده شد. همچنین هیچ بیماری مشاهده نشد که هر دو نسخه را از دست داده باشد، که نشان می‌دهد فقدان این ژن با زندگی ناسازگار است.

آزمایش‌های آزمایشگاهی و مدل‌سازی نقص‌های مولکولی را توضیح می‌دهند

ژن ZNRF3 تعادل کامل سیگنال‌های بیوشیمیایی را تنظیم می‌کند، به ویژه در مسیر سیگنال دهی Wnt، که برای تولید تعداد مناسب سلول‌های مغزی لازم است. این ژن در هماهنگی با ژن RSPO کار می‌کند که با سیگنال‌دهی Wnt نیز تعامل دارد. در آزمایشگاه، نسخه‌های معیوب مختلفی از ژن ZNRF3 ایجاد شده و سیگنالی را که نشان‌دهنده تغییرات در مسیر سیگنالینگ Wnt است اندازه‌گیری شد. محققان دریافتند که خطاهای ناحیه RING (از بیماران با مغز غیرطبیعی بزرگ) سیگنال‌دهی Wnt را افزایش می‌دهد، در حالی که جهش‌ها در ناحیه تعامل با RSPO (از بیماران با مغز غیرطبیعی کوچک) سیگنال‌دهی Wnt را کاهش می‌دهند. این نتایج نشان داد که اندازه مناسب مغز به سیگنال‌های Wnt متوازن بستگی دارد، که وقتی به سمت بیش از حد یا خیلی کم خم شود، می‌تواند باعث بزرگ یا خیلی کوچک شدن مغز شود. مدل‌سازی پیچیده نسخه‌های معیوب پروتئین ZNRF3 همچنین عملکردهای آنزیمی مختل برای نقص در ناحیه RING، یا اختلال در اتصال به پروتئین تعامل‌کننده RSPO برای نقص‌های ناحیه تعامل‌کننده RSPO را نشان داد.

نظارت و درمان بهتر بیماران به دلیل خطر سرطان

از آنجایی که تعدیل‌کننده‌های مورد تأیید FDA مسیر سیگنالینگ Wnt در دسترس هستند، این یافته‌ها امکان استفاده از تعدیل‌کننده‌های Wnt را به صورت درمانی باز می‌کند. با این حال، این مداخله باید با احتیاط انجام شود، زیرا یک مهارکننده Wnt باید فقط برای بیمارانی با مغز غیرطبیعی بزرگ در نظر گرفته شود و نه برای کسانی که مغز غیرطبیعی کوچک دارند، حتی اگر نسخه‌های معیوب از همان ژن داشته باشند. ژن ZNRF3 به فهرستی از ده‌ها ژن دیگر می‌پیوندد که در مسیر سیگنال‌دهی Wnt دخیل هستند که با اندازه مغز مرتبط هستند. با این وجود، تا کنون تنها یکی از این ژن‌ها است که به اندازه‌های مغز متضاد با یک الگوی خاص منطقه‌ای، معروف به اثر آینه‌ای منجر می‌شود. از آنجایی که مسیر سیگنال‌دهی Wnt در صورت اختلال با سرطان مرتبط است، نظارت و مداخله می‌تواند برای بیماران دارای ژن ZNRF3 معیوب برنامه ریزی و شخصی‌سازی شود.

پایان مطلب./