به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک ابزار جدید برای نظارت بر الگوهای سلامت ایمنی در طول زمان نشان داده است که چگونه یک جفت درمان بازدارنده ایست بازرسی با هم کار می‌کنند تا سلول‌های T جدید ضد سرطان را با هر تزریق جذب کنند. یافته‌های مربوط به استفاده از این ابزار جدید که توسط محققان دانشکده پزشکی پرلمن دانشگاه پنسیلوانیا و مرکز سرطان آبرامسون (ACC) در پنسیلوانیا توسعه یافته است، در Cancer Cell منتشر شد. این مطالعه مفروضات اساسی را در مورد اینکه چگونه ترکیب داروهای ایمونوتراپی رایج انواع مختلف سلول‌های T را برای شکست سرطان فعال می‌کند، به چالش می‌کشد و می‌تواند به محققان کمک کند تا پاسخ ایمنی را در آزمایش‌های بالینی آینده دقیق‌تر اندازه‌گیری کنند. ایمونوتراپی در دهه گذشته پیشرفت چشمگیری در بهبود بقای ملانوم پیشرفته داشته است، اگرچه محققان هنوز در تلاش هستند تا بفهمند چرا سرطان برخی از بیماران بهتر از سایرین پاسخ می‌دهند و درمان‌هایی را توسعه دهند که عوارض جانبی کمتری دارند. این مطالعه بر روی یک ترکیب ایمونوتراپی خاص که به یکی از پایه‌های درمان ملانوم تبدیل شده است متمرکز شد یعنی مهارکننده‌های PD-1 و CTLA-4.

درک جدیدی از پاسخ سلول T

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی با آزاد کردن سلول‌های T برای یافتن و از بین بردن سلول های سرطانی کار می‌کنند. تصور شده که این نوع ایمونوتراپی ترکیبی با تجهیز ارتشی از سلول‌های T برای شناسایی و مبارزه با سرطان در طول دوره درمان عمل می‌کند. به یک معنا، ایده این بود که اگر این گروه از سلول‌های T برای مدت طولانی قوی بمانند، سرطان را غلبه خواهند کرد، اما اگر بیش از حد ضعیف شوند، نبرد را خواهند باخت. این مطالعه که داده‌های 36 بیمار تحت درمان با ایمونوتراپی ملانوم پیشرفته را تجزیه و تحلیل کرد، نشان داد که درمان ترکیبی امواج سلول‌های T جدید که به عنوان پاسخ کلونال شناخته می‌شود با هر دوز تولید می‌کند، نه اینکه به طور مداوم همان مجموعه سلول‌های T را تقویت کند. نویسنده ارشد این مطالعه توضیح داد: ما دریافتیم که پس از هر تزریق، شما یک پاسخ ایمنی جدید دارید، با گروه جدیدی از سلول‌های T که برای مبارزه با سرطان وارد می‌شوند. در مورد این سلول‌های T مانند یک ارتش فکر کنید: برای بسیاری از بیماران سرطانی، حتی زمانی که تومور در حال رشد هستند، جنگنده‌های با تجربه سلول‌های T تلاش می‌کنند تا پیشرفت سلول‌های سرطانی دشمن را کاهش دهند. ما آنها را سلول‌های T خسته می‌نامیم زیرا آنها مدت زیادی است که می‌جنگند، اما آنها هوشمند هستند زیرا می‌توانند در یک محیط سخت زنده بمانند و می‌دانند چگونه سلول‌های سرطانی را تشخیص دهند و با آنها مبارزه کنند. تصور مرسوم این بود که برخی از درمان‌های محاصره ایست بازرسی ایمنی سلول‌های T خسته را تقویت کرده و مستقیماً آنها را جوان می‌کند. با این حال، این داده‌های جدید نشان می دهد که محاصره ایست بازرسی ایمنی در واقع نیروهای جدیدی را برای مبارزه با سرطان می‌آورد. برعکس، زمانی فرا می‌رسد که نیروهای جدید سلول T همگی به بیرون فرستاده شده‌اند و محل سرکوب بی دفاع است، و این زمانی است که محاصره ایست بازرسی ایمنی ممکن است کمتر موثر باشد. تحقیقات قبلی نشان داده است که سلول‌های T خسته، جنگجویان کارآزموده، از منبعی به نام سلول‌های پیش ساز می‌آیند. ایمونوتراپی Anti-PD-1 به این منبع ضربه می‌زند و در نهایت منبع را تخلیه می‌کند. در مطالعه کنونی، محققان کشف کردند که درمان ضد CTLA-4 با پرکردن سلول‌های T منسوخ شده از پیش‌سازها، مکمل مهارکننده‌های PD-1 است و مبارزان نخبه بیشتری را به صفوف اضافه می‌کند.

ارزیابی پاسخ ایمنی در طول زمان

برای انجام این اکتشافات، این تیم الگوریتم جدیدی به نام Cyclone را توسعه دادند تا پاسخ و الگوهای ایمنی را در طول زمان با دنبال کردن گیرنده‌های منحصر به فرد سلول‌های T ردیابی کند. با نگاهی به نمونه‌های خونی از همان بیماران، که در طول دوره‌های مختلف درمان آن‌ها گرفته شده بود، محققان توانستند ببینند کدام سلول‌های T در طول دوره ۹ هفته‌ای درمان هر بیمار حرکت کرده، باقی مانده یا ناپدید شده‌اند. این رویکرد همچنین به محققان اجازه می‌دهد تا میزان پاسخ را ارزیابی کنند، از جمله اینکه چه تعداد و چه نوع سلول‌های ایمنی در طول زمان با گذراندن دوره درمان فعال می‌شوند. در مقایسه، سایر روش‌های تک سلولی کنونی برای مطالعه پاسخ ایمنی، عکس فوری باریک بیشتری را در زمان ارائه می‌دهند. سرپرست این مطالعه تحقیقاتی افزود: ما تصور می‌کنیم که این روش دقیق‌تر نظارت بر سیستم ایمنی را می‌توان به روش‌های مختلف در آزمایشات بالینی به کار برد. برای مثال، می‌تواند به محققان کمک کند تا درک بهتری از تأثیر داروهای جدید بر سیستم ایمنی بدن یا درک دوز مناسب مورد نیاز برای ایجاد اثر بیولوژیکی لازم، بدون نیاز به فشار برای یافتن حداکثر دوز قابل تحمل و به طور بالقوه بیماران در معرض سمیت غیر ضروری را درک کنند. تیم تحقیقاتی در حال برنامه‌ریزی برای استفاده از Cyclone در آزمایش‌های بالینی آتی برای رویکردهای جدید ایمونوتراپی سرطان، از جمله مطالعات نئوادجوانتی است که سلول‌های T را می‌توان در نمونه‌های خون و تومور ردیابی کرد، و ترکیب‌های ایمونوتراپی جدید، مانند داروهایی که PD-1 و LAG-3 را هدف قرار می‌دهند.

نتیجه‌گیری

درمان ترکیبی ایست بازرسی با آنتی‌بادی‌های anti-PD-1 و anti-CTLA-4 اثربخشی امیدوارکننده‌ای را در ملانوما نشان داده است. با این حال، مکانیسم اساسی در انسان نامشخص است. در اینجا، محققان توالی‌یابی جفت RNA تک سلولی و گیرنده سلول T (TCR) را در طول زمان در 36 بیمار مبتلا به ملانوم مرحله IV که با آنتی PD-1، anti-CTLA-4 یا درمان ترکیبی درمان شده اند، انجام دادند. محققان الگوریتم Cyclone را برای ردیابی دینامیک کلونال زمانی و حالات سلولی زیربنایی توسعه دادند. محاصره نقطه بازرسی امواجی از پاسخ‌های سلول T کلونال را القا می‌کند که در نقاط زمانی مشخص به اوج خود می رسد. درمان ترکیبی در مقایسه با درمان‌های تک عاملی، از جمله سلول‌های CD8+ T ویژه ملانوم و کلون‌های سلول‌های T خسته CD8+ (TEX) در هفته‌های 6 و 9 منجر به پاسخ‌های کلونال بیشتری می‌شود. تجزیه و تحلیل متمرکز TEX نشان می‌دهد که anti-CTLA-4 باعث گسترش و تکثیر قوی TEX پیش ساز می‌شود که با anti-PD-1 برای تقویت مجدد TEX در طول درمان ترکیبی همکاری می کند. این رویکردهای پروفایل ایمنی نسل بعدی می‌توانند انتخاب داروها، برنامه زمان‌بندی و دوز را برای استراتژی‌های ترکیبی جدید راهنمایی کنند.

پایان مطلب./