به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، لاکتات به عنوان یک متابولیت کلیدی در سلول‌های سرطانی، نقش مهمی در مقاومت علیه شیمی درمانی ایفا می‌کند. سلول‌های توموری به دلیل تغییرات متابولیکی، تمایل بیشتری به متابولیسم آناِروبیک دارند و در نتیجه تولید لاکتات افزایش می‌یابد. این متابولیت نه تنها به عنوان محصول جانبی متابولیسم در نظر گرفته نمی‌شود، بلکه می‌تواند محیط تومور را اسیدی کند و بر اثربخشی داروهای شیمی درمانی تأثیر منفی بگذارد. همچنین، لاکتات به عنوان منبع انرژی برای سلول‌های سرطانی عمل کرده و مسیرهای سیگنالینگ را تنظیم می‌کند، که منجر به افزایش بقا و توانایی تهاجمی این سلول‌ها می‌شود. این مقالات اخیر نشان داده‌اند که سطح بالای لاکتات در تومورها می‌تواند با تغییرات در پاسخ‌های ایمنی و الگوهای متابولیکی به ایجاد مقاومت در برابر داروهای شیمی درمانی کمک کند. بنابراین، شناسایی و هدف‌گذاری متابولیسم لاکتات ممکن است راه‌های جدیدی برای بهبود نتایج درمانی در بیماران سرطانی فراهم کند و به تحقیقات آینده در زمینه پزشکی دقیق و درمان‌های ترکیبی گام مهمی ببخشد.
مقدمه
سرطان یکی از مهم‌ترین چالش‌های بهداشتی جهان است و میلیون‌ها نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. شیمی درمانی یکی از روش‌های متداول درمان سرطان است، اما متأسفانه، بسیاری از بیماران با پدیده‌ای به نام مقاومت به درمان مواجه می‌شوند. این مقاومت می‌تواند منجر به ناکامی در درمان و عود بیماری شود. یکی از عوامل جدیدی که در تحقیقات اخیر مورد توجه قرار گرفته، نقش لاکتات به عنوان یک متابولیت است که ممکن است به سلول‌های سرطانی در ایجاد این مقاومت کمک کند. در این مقاله به بررسی چگونگی تأثیر لاکتات بر مقاومت سلول‌های سرطانی به شیمی درمانی خواهیم پرداخت.
نقش لاکتات در متابولیسم سلولی
لاکتات محصول جانبی متابولیسم آناِروبیک (غیر هوایی) گلوکز است. در شرایط طبیعی، گلوکز طی فرایندی به نام گلیکولیز به پیرووات تبدیل می‌شود و پس از آن در صورت وجود اکسیژن کافی، وارد میتوکندری شده و در چرخه کربس (سیکل اسید سیتریک) مورد استفاده قرار می‌گیرد. اما در سلول‌های سرطانی، به خصوص در تومورهای تهاجمی، این روند تغییر می‌کند. سلول‌ها به دلیل تغییرات ژنتیکی و متابولیکی، گرایش بیشتری به متابولیسم آناِروبیک دارند و در نتیجه تولید لاکتات افزایش می‌یابد، حتی در حضور اکسیژن. این پدیده به عنوان «اثر واربرگ» شناخته می‌شود.
لاکتات نه تنها به عنوان یک محصول زائد در نظر گرفته نمی‌شود، بلکه نقش‌های متعددی نیز در محیط میکروسکوپی تومور ایفا می‌کند. این ماده می‌تواند به عنوان منبع انرژی استفاده شود، به اسید کردن محیط کمک کند، واکنش‌های ایمنی را تحت تأثیر قرار دهد و مسیرهای سیگنالینگ سلولی را تنظیم کند. با توجه به این ویژگی‌ها، لاکتات به یک عامل کلیدی در بقا و رشد سلول‌های سرطانی تبدیل می‌شود.
مکانیزم‌های مقاومت به شیمی درمانی به واسطه لاکتات
1. تغییر محیط تومور: 
   سطوح بالای لاکتات می‌توانند باعث ایجاد محیطی اسیدی در تومور شوند. این کاهش pH ممکن است بر اثربخشی داروهای شیمی درمانی تأثیر منفی بگذارد، زیرا بسیاری از این داروها در محیط‌های خنثی یا قلیایی مؤثرتر عمل می‌کنند. همچنین، محیط اسیدی می‌تواند بر نفوذپذیری داروها تأثیر گذاشته و باعث کاهش ورود آن‌ها به سلول‌های سرطانی شود.
2. تحریک سیگنال‌های بقایی: 
   لاکتات می‌تواند مسیرهای سیگنالینگ خاصی را فعال کند که به بقاء سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. به عنوان مثال، لاکتات با تحریک مسیرهای سیگنالینگ مانند mTOR و STAT3 می‌تواند به سلول‌ها سیگنال‌هایی ارسال کند که منجر به افزایش زنده مانی آن‌ها در برابر داروهای شیمی درمانی می‌شود.
3. تنظیم پاسخ‌های ایمنی: 
   لاکتات می‌تواند بر روی سیستم ایمنی بدن تأثیر بگذارد و فعالیت سلول‌های ایمنی را کاهش دهد. این امر می‌تواند به سلول‌های سرطانی کمک کند تا از حملات ایمنی فرار کنند و در نتیجه به داروهای شیمی درمانی مقاوم‌تر شوند.
4. افزایش قدرت متابولیکی: 
   برخی از سلول‌های سرطانی می‌توانند لاکتات را به عنوان منبع انرژی مصرف کنند. این امر به آن‌ها اجازه می‌دهد تا تحت شرایط نامساعد، از جمله در زمان درمان شیمیایی، همچنان انرژی لازم برای بقا و رشد خود را تامین کنند.
5. تغییرات در نفوذپذیری غشای سلولی: 
   لاکتات می‌تواند بر نفوذپذیری غشای سلولی تأثیر بگذارد و این امر به نوعی با افزایش مقاومت سلول‌های سرطانی به درمان‌های شیمیایی ارتباط دارد. در زیر چند نکته در مورد چگونگی تأثیر لاکتات بر نفوذپذیری غشای سلولی و ارتباط آن با مقاومت به شیمی درمانی آورده شده است:
تغییرات pH:
- محیط اسیدی: حضور لاکتات در محیط تومور سبب افزایش اسیدیتیه می‌شود. این تغییر در pH می‌تواند وضعیت عدم تعادل یون‌ها را ایجاد کند و باعث تغییر در نفوذپذیری غشای سلولی شود.
- تأثیر بر پروتئین‌ها: pH پایین می‌تواند بر ساختار و عملکرد پروتئین‌های غشایی تأثیر بگذارد، که منجر به تغییر در نفوذپذیری غشا می‌شود.
فعال‌سازی کانال‌های یونی:
- کانال‌های کلسیمی: لاکتات می‌تواند باعث فعال‌سازی کانال‌های کلسیمی شود که ممکن است نفوذپذیری غشای سلولی را نسبت به یون‌های دیگر تغییر دهد.
- نقش در انتقال مواد: افزایش کلسیم داخلی می‌تواند به کنترل اثرات سیگنال‌دهی بین سلولی و همچنین تغییر در تنش غشایی منجر شود.
تغییر در ساختار غشاء:
- لیپیدها: لاکتات ممکن است به تغییر ساختار لیپیدهای غشای سلولی کمک کند که بر ویژگی‌های نفوذپذیری آن تأثیرگذار است.
- پروتئین‌های غشایی: تغییر در مقدار لاکتات می‌تواند به تنظیم بیان پروتئین‌های غشایی خاصی منجر شود که نفوذپذیری غشای سلولی را کنترل می‌کنند.
افزایش ریسک مقاومت دارویی:
- کاهش تماس دارو: به دلیل تغییرات نفوذپذیری، داروهای شیمی درمانی نمی‌توانند به راحتی به داخل سلول‌های توموری نفوذ کنند، که به کاهش اثر درمانی آنها منجر می‌شود.
- فعال‌سازی سیستم‌های دفع: لاکتات ممکن است بتواند فعالیت سیستم‌های پمپاژ مانند P-glycoprotein را که مسئول خارج کردن داروها از سلول هستند، افزایش دهد.
لاکتات به عنوان یک متابولیت در محیط توموری، نقش بسزایی در ایجاد شرایطی دارد که به سلول‌های سرطانی کمک می‌کند تا در برابر شیمی درمانی مقاومت نشان دهند. با افزایش تجمع لاکتات در بافت‌های توموری، pH محیط به سمت اسیدی‌تر شدن تغییر می‌کند که این امر می‌تواند نفوذپذیری غشای سلولی را تحت تأثیر قرار داده و مانع از ورود مؤثر داروها به داخل سلول گردد. علاوه بر این، لاکتات می‌تواند با فعال‌سازی کانال‌های یونی و تغییر در ساختار لیپیدهای غشای سلولی، به سخت‌تر شدن دسترسی دارو به اهداف خود در سلول کمک کند.
این وضعیت، علاوه بر کاهش اثربخشی درمان‌های شیمیایی، باعث تقویت سیستم‌های دفع دارو نیز می‌شود که به طور مستقیم بر کنترل رشد تومور و پاسخ به درمان تأثیر می‌گذارد. بنابراین، فهم عمیق‌تر از نقش لاکتات در متابولیسم سلول‌های سرطانی و چگونگی تأثیر آن بر مقاومت به شیمی درمانی می‌تواند به توسعه استراتژی‌های جدید درمانی و بهبود نتایج بیماران سرطانی منجر شود. توجیه‌های نوینی برای هدف‌گذاری بر روی مسیرهای متابولیک مرتبط با لاکتات ممکن است فرصت‌های ارزشمندی برای مبارزه با مقاومت دارویی فراهم کند.
پایان مطلب/