به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیرایش جایگزین یک فرآیند ژنتیکی است که در آن بخش‌های مختلف ژن‌ها حذف می‌شوند و قطعات باقی‌مانده در طول رونویسی به RNA پیام‌رسان (mRNA) به یکدیگر متصل می‌شوند. این مکانیسم تنوع پروتئین‌هایی را که می‌توان از ژن‌ها تولید کرد، با ترکیب بخش‌هایی از کد ژنتیکی در ترکیب‌های مختلف افزایش می‌دهد. اعتقاد بر این است که این امر پیچیدگی بیولوژیکی را با اجازه دادن به ژن‌ها برای تولید نسخه‌های مختلف پروتئین یا ایزوفرم‌های پروتئینی برای کاربردهای مختلف افزایش می‌دهد. پیرایش در تمامی موجودات و به صورت‌های مختلف روی می‌دهد، در یوکاریوت‌ها سبب تولید پروتئین‌های مختلف از ژن‌های یکسان می‌شود و روی RNA‌های تولیدکننده پروتئین و غیر تولیدکننده رخ خواهد داد اما در پرویوکاریوت‌ها این عمل بیشتر روی RNA غیر رمزکننده روی می‌دهد. تفاوت دیگر این موجودات در این است که در پرویوکاریوت‌ها هیچ پیرایش جایگزین تصحیح کننده‌ای دیده نمی‌شود. تحقیقات جدید در دانشگاه شیکاگو نشان می‌دهد که پیرایش جایگزین ممکن است تأثیر بیشتری در زیست‌شناسی داشته باشد تا صرفاً ایجاد ایزوفرم‌های پروتئینی جدید. این مطالعه که این به تازگی در نشریه Nature Genetics منتشر شده، نشان می‌دهد که بیشترین تأثیر پیرایش جایگزین ممکن است از طریق نقش آن در تنظیم سطوح بیان ژن باشد.

پیش زمینه

پیرایش RNA  (RNA splicing) در زیست‌شناسی مولکولی، نوعی از پردازش RNA  است که سبب تبدیل یک رونوشت از RNA پیام‌رسان (mRNA) پیش‌ساز یا نابالغ به آران‌ای پیام‌رسان بالغ می‌شود. طی این فرایند، اینترون‌ها از رشته حذف شده و اگزون‌ها به یکدیگر متصل می‌گردند. در مولکول‌های حیاتی RNA  پیرایش بسیار مهم می‌باشد. این فرایند در یوکاریوت‌ها و پروکاریوت‌ها دیده شده‌است. در برخی پروکاریوت‌ها به نام آرکی‌ها نیز پیرایش انجام می‌گیرد. پیرایش نقش بسیار مهمی را در آغاز ترجمه RNA   و پروتئین سازی ایفا می‌کند. در این فرایند رونوشت اگزون‌های لازم به روش‌های مختلف به یکدیگر متصل شده و رونوشت اینترون‌ها از RNA  جدا می‌شود. در نتیجه می‌توان از یک رونوشت RNA  که RNA  نابالغ باشد چندین نوع RNA  بالغ همانند پادتن را تولید کرد. ماشین پیرایش، یک کمپلکس یا هم‌آرایی کوچک از اس‌ان‌آران‌پی‌ها (snRNPs) است که فرایند پیرایش را انجام می‌دهد. پیرایش RNA  یکی از فرایندهای ویرایش پسارونویسی می‌باشد.

درباره مطالعه

تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر یانگ لی، دکتر بنجامین فیر و دکتر کارلوس بوئن آباد نجار، مجموعه‌های بزرگی از داده‌های ژنومی را تجزیه و تحلیل کردند که مراحل مختلفی از رونویسی اولیه تا رونوشت‌های RNA را پوشش می‌دهد. توسط سلول از بین می روند. آن‌ها دیدند که سلول‌ها سه برابر بیشتر از زمانی که تنها RNA تمام شده و حالت پایدار را تجزیه و تحلیل می‌کنند، رونوشت‌های غیرمولد، مولکول‌های RNA با اشتباهات یا پیکربندی‌های غیرمنتظره، تولید می‌کنند. رونوشت‌های غیرمولد به سرعت توسط یک فرآیند سلولی به نام پوسیدگی با واسطه بی معنی (NMD) از بین می روند. (پوسیدگی mRNA با واسطه غیرمعنا (NMD) یک مکانیسم جفت شده با ترجمه است که mRNA‌های حاوی کدون‌های پایان زودرس ترجمه (PTCs) را حذف می‌کند. در سلول‌های پستانداران، NMD به پیوند پیش از mRNA نیز مرتبط است، زیرا در بسیاری از موارد کاهش قوی mRNA تنها زمانی رخ می‌دهد که PTC در بالادست یک اینترون قرار داشته باشد.) تیم لی محاسبه کرد که به طور متوسط، حدود 15 درصد از رونوشت‌هایی که شروع می‌شوند تقریباً بلافاصله توسط NMD تخریب می‌شوند. هنگامی‌که آن‌ها به ژن‌هایی با سطح بیان پایین نگاه کردند، این تعداد به 50 درصد رسید. لی که دانشیار پزشکی و ژنتیک انسانی است، می‌گوید: " ما فکر می‌کردیم که این یک پیشرفت بزرگ بود. تخریب 15 درصد از رونوشت‌های mRNA بیهوده به نظر می‌رسد، اما هیچ‌کس فکر نمی‌کرد که سلول این همه رونویسی می‌کند و فوراً از شر خطاها، ظاهراً بدون هیچ هدفی، خلاص می‌شود.

ارتباط گسترده ژنومی

دو سوال مهم فکر محققان را مشغول خود کرده بود، چرا سلول ماشین آلات تولید ژنتیکی خود را به کار می اندازد تا بلافاصله 15 تا 50 درصد خروجی خود را از بین ببرد؟ و چرا رونویسی در وهله اول این همه اشتباه می‌کند؟ لی گفت: "ما فکر می‌کنیم به این دلیل است که NMD بسیار کارآمد است. سلول می‌تواند بدون آسیب رساندن به چیزها اشتباه کند، بنابراین فشار انتخابی برای انجام اشتباهات کمتر وجود ندارد." اما لی مشکوک بود که باید هدفی نیز برای چنین پدیده گسترده‌ای وجود داشته باشد. تیم او یک مطالعه ارتباط گسترده ژنومی (GWAS) را برای مقایسه سطوح بیان ژن در خطوط مختلف سلولی انجام داد. آن‌ها تغییرات زیادی را در مکان‌های ژنتیکی پیدا کردند که بر سطح اتصال غیرمولد تأثیر می‌گذارد. این جایگاه‌ها به همان اندازه که با تفاوت در تولید ایزوفرم‌های پروتئینی متعدد مرتبط بودند، با تفاوت در بیان ژنتیکی ناشی از NMD مرتبط بودند. لی معتقد است که سلول‌ها گاهی اوقات عمدا رونوشت‌هایی را انتخاب می‌کنند که محکوم به NMD هستند تا سطح بیان را کاهش دهند. اگر RNA نوپا قبل از رونویسی کامل از بین برود، هرگز پروتئینی برای اجرای عملکردهای بیولوژیکی تولید نخواهد کرد. این به طور موثر ژن‌ها را خاموش می‌کند، مانند حذف پیش نویس ایمیل قبل از اینکه نویسنده آن بتواند ارسال را فشار دهد. لی گفت: "ما دریافتیم که تغییرات ژنتیکی که باعث افزایش اتصال غیرمولد می‌شود، اغلب سطح بیان ژن را کاهش می‌دهد. این نشان می‌دهد که در آنجا این مکانیسم باید تأثیری بر بیان داشته باشد، زیرا بسیار گسترده است."

نتیجه گیری

این تیم دریافت که بسیاری از انواع پیرایش مرتبط با بیماری‌های پیچیده نیز با پیرایش غیرمولدتر و کاهش بیان ژن مرتبط هستند. بنابراین، آن‌ها بر این باورند که درک بهتر تأثیر آن می‌تواند به توسعه درمآن‌های جدیدی کمک کند که از فرآیند جایگزینی Splicing-NMD استفاده کند. مولکول‌های دارو را می‌توان به گونه ای طراحی کرد که میزان پیرایش غیرمولد را کاهش دهد و در نتیجه بیان ژن را افزایش دهد. یک داروی تایید شده برای آتروفی عضلانی نخاعی در حال حاضر این رویکرد را برای بازگرداندن پروتئین‌هایی که در حال خاموش شدن هستند، اتخاذ کرده است. روش دیگر می‌تواند افزایش فرآیند NMD برای کاهش بیان باشد، (به عنوان مثال در ژن‌های شایع سرطان) لی درآخر گفت: " ما فکر می‌کنیم می‌توانیم ژن‌های زیادی را هدف قرار دهیم، زیرا اکنون می‌دانیم که این فرآیند چقدر در حال انجام است. مردم قبلاً فکر می‌کردند که پیوند جایگزین عمدتاً راهی برای پیچیده تر کردن ارگانیسم با تولید نسخه‌های مختلف پروتئین است. اکنون ما نشان می‌دهیم که ممکن است مهم ترین عملکرد آن نباشد. می‌تواند صرفاً کنترل بیان ژن باشد."

پایان مطلب./