به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله Nature Medicine منتشر شده است، گروهی از محققان رابطه پیچیده و مورد بحث بین خون‌سازی کلونال (CH) (گسترش سلول‌های خونی از یک سلول بنیادی جهش‌یافته) و ایجاد آترواسکلروز (تشکیل پلاک در شریان‌ها، که منجر به باریک یا مسدود شدن رگ‌های خونی می‌شود) را در افراد میانسال سالم، بررسی کردند.

پیش زمینه

خون‌سازی کلونال، ناشی از جهش‌های جسمی‌در سلول‌های بنیادی خونساز، با افزایش خطر ابتلا به سرطان‌های خونی و شرایط غیرهماتولوژیکی مانند بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (CVD) مرتبط است. با این حال، جهت و علیت رابطه بین CH و آترواسکلروز همچنان مورد بحث است. برخی از مطالعات نشان می‌دهند که CH می‌تواند مستقیماً با تشدید پاسخ‌های التهابی به آترواسکلروز کمک کند. در مقابل، دیگران پیشنهاد می‌کنند که آترواسکلروز یا صفات مرتبط ممکن است گسترش کلون‌های خونساز جهش یافته را تسریع کند، که نشان‌دهنده علیت معکوس است. تحقیقات بیشتر برای روشن کردن این رابطه ضروری است، که می‌تواند به توسعه استراتژی‌های هدفمند برای پیشگیری از CVD در افراد مبتلا به CH کمک کند.

در مورد مطالعه

جامعه مطالعه حاضر شامل 3692 شرکت‌کننده از یک مطالعه پیشرفت آترواسکلروز تحت بالینی اولیه (PESA)، یک مطالعه کوهورت طولی برای بررسی عوامل مرتبط با آترواسکلروز تحت بالینی اولیه در افراد میانسال سالم بود. در هنگام ثبت‌نام، شرکت‌کنندگان 40 تا 55 ساله نمونه‌های اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) خون را ارائه کردند و طی چندین بازدید مطالعاتی تحت تصویربرداری عروقی چندوجهی قرار گرفتند. معیارهای خروج شامل CVD موجود، اختلالات ایمونولوژیک، سرطان و سایر شرایط موثر بر امید به زندگی یا تبعیت از مطالعه بود. پروتکل مطالعه توسط کمیته اخلاق مؤسسه سالود کارلوس III تأیید شد و همه شرکت کنندگان رضایت آگاهانه کتبی ارائه کردند. بار آترواسکلروز با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری عروقی غیرتهاجمی، از جمله سونوگرافی سه بعدی عروقی (3DVUS) برای شریآن‌های فمورال و کاروتید و توموگرافی کامپیوتری بدون کنتراست (CT) برای امتیازدهی کلسیم عروق کرونر (CACS) ارزیابی شد. آترواسکلروز بر اساس حجم پلاک تجزیه و تحلیل شد و بر اساس شدت طبقه بندی شد. این مطالعه همچنین عوامل خطر قابل تعدیل مانند دیابت، دیس لیپیدمی (سطح غیرطبیعی لیپیدها (چربی‌ها) در خون)، فشار خون بالا، چاقی و ویژگی‌های خونی را ارزیابی کرد. توالی یابی هدفمند DNA با حساسیت بالا بر روی نمونه‌های خون برای شناسایی جهش‌های سوماتیک مربوط به CH انجام شد. یک پانل ژن سفارشی برای تشخیص جهش در 54 ژن مرتبط با CH استفاده شد. تجزیه و تحلیل آماری با استفاده از RStudio، با تنظیمات برای متغیرهای کمکی مربوطه انجام شد.

نتایج مطالعه

تجزیه و تحلیل‌های قبلی از توالی یابی کل اگزوم (WES) و توالی یابی کل ژنوم (WGS) نشان داد که CH در بین افراد میانسال نسبتاً نادر است، با فراوانی تقریباً 2-3 درصد در افراد 40 تا 55 ساله، در مقایسه با بیش از 10 درصد در افراد مسن تر از 65 سال، با این حال، این یافته‌ها به دلیل حساسیت کم شناسایی کلون‌های جهش یافته کوچک، به ویژه آن‌هایی که کسر آللی واریانت (VAF) کمتر از 5 درصد دارند، محدود شد. برای رفع این محدودیت، توالی یابی هدفمند با حساسیت بالا بر روی 3692 شرکت کننده از مطالعه PESA، در رده سنی 40 تا 55 سال، با استفاده از یک پانل سفارشی که 54 ژن مرتبط با CH را هدف قرار می‌دهد، انجام شد. این رویکرد امکان شناسایی جهش‌های CH را با VAF کمتر از 0.2 درصد فراهم کرد که نشان می‌دهد تقریباً 25 درصد از شرکت‌کنندگان در مطالعه حداقل یک جهش CH قابل تشخیص را داشتند. بیشترین جهش‌های مشاهده شده در ژن DNA (سیتوزین-5) - متیل ترانسفراز 3 آلفا (DNMT3A) بود که در 14.8 درصد افراد وجود داشت و به دنبال آن جهش انتقال ده و یازده متیل سیتوزین دی اکسیژناز 2 (TET2) در 3.9 درصد از شرکت کنندگان قرار داشت. شیوع CH با افزایش سن افزایش می‌یابد، و هر سال اضافی با خطر 9 درصد بالاتری برای حمل جهش‌های CH قابل تشخیص همراه است. اکثر حاملان جهش تنها یک جهش قابل تشخیص داشتند، اگرچه احتمال حامل جهش‌های متعدد با افزایش سن افزایش می یابد. کلون‌های خونساز جهش یافته شناسایی شده در این مطالعه به طور کلی کوچکتر از آن‌هایی بودند که در آنالیزهای قبلی WES یا WGS گزارش شده بود. جالب توجه است، این مطالعه نشان داد که شیوع CH جهش یافته DNMT3A در زنان بیشتر از مردان است، به طوری که زنان 64 درصد بیشتر در معرض خطر ابتلا به جهش‌های قابل تشخیص DNMT3A هستند. این تفاوت جنسی در تمام ربع‌های سنی ثابت بود. علیرغم شیوع بالاتر CH در زنان، هیچ تفاوت قابل توجهی مرتبط با جنسیت در شیوع CH ناشی از جهش در سایر ژن‌ها مشاهده نشد. هنگام بررسی اثرات پاتوفیزیولوژیک CH، حامل‌های جهش تعداد سلول‌های خونی مطلق بالاتری را در تمام دودمان خونساز نشان دادند، اگرچه این اثر خفیف بود. همچنین روندی به سمت افزایش فشار خون و سطوح هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1C) در بین حاملان CH وجود داشت، اما این ارتباط پس از تنظیم سن و جنس از نظر آماری معنی‌دار نبود. با این حال، تجزیه و تحلیل طولی این مطالعه رابطه ظریف تری را بین CH و آترواسکلروز نشان داد. در حالی که حاملان جهش CH بار بیشتری از آترواسکلروز تحت بالینی نشان دادند، هیچ ارتباط مقطعی قابل توجهی پس از تنظیم برای عوامل خطر سنتی قلبی عروقی مشاهده نشد. با این وجود، CH به طور مستقل با خطر ابتلا به آترواسکلروز de novo فمورال 1.5 برابر، به ویژه در میان شرکت کنندگان با کلون‌های جهش یافته بزرگتر همراه بود. این مطالعه همچنین نشان داد که وجود یا میزان آترواسکلروز تحت بالینی در ابتدا بر نرخ گسترش جهش‌های CH در طول زمان تأثیری ندارد.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، تحقیقات اخیر CH را به عنوان یک محرک بالقوه سرطان خون و شرایط غیرهماتولوژیکی، به ویژه CVD آترواسکلروتیک، برجسته کرده است. با این حال، بحث در مورد اینکه آیا CH یک عامل علت است یا صرفا یک نشانگر از صفات پاتوفیزیولوژیکی مشترک ادامه دارد. یافته‌های این مطالعه با پیشنهاد این که جهش‌های CH به طور یک طرفه خطر ابتلا به آترواسکلروز فمورال را مستقل از سایر عوامل خطر قلبی عروقی افزایش می‌دهند، به این بحث کمک می‌کنند. رابطه بین CH و آترواسکلروز، به ویژه، نامشخص باقی مانده است، و توسعه استراتژی‌های پیشگیری هدفمند برای CVD در حاملان CH را پیچیده می‌کند. تحقیقات بیشتر، به ویژه در مورد نقش جهش‌های خاص مانند DNMT3A و TET2 و اینکه چگونه عوامل خطر سنتی قلبی عروقی ممکن است با CH تعامل داشته باشند، برای روشن شدن این پویایی‌ها و اطلاع‌رسانی به مداخلات بالینی آینده مورد نیاز است.

پایان مطلب./