به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سل (TB) یک بلای گیج کننده است. این عامل اصلی مرگ و میر ناشی از بیماری‌های عفونی در جهان است و با این حال تخمین زده می‌شود که این مرگ‌ها احتمالاً 5 درصد از عفونت‌های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) را تشکیل می‌دهند. آنتی‌بیوتیک ها می‌توانند برای نجات جان برخی از مبتلایان به Mtb اعتبار داشته باشند، اما با این وجود شکافی بین شیوع عفونت و شدت هدفمند تاثیر آن وجود دارد. تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان می‌دهد که آسیب‌پذیری‌های ژنتیکی در برابر سل عامل این شکاف است. اکنون محققان دانشگاه جهش نادر دیگری را یافته‌اند که احتمال ابتلای ناقلان آن به سل را بسیار بیشتر می‌کند. مدتهاست که مشخص شده است که کمبود اکتسابی یک سیتوکین پیش التهابی به نام TNF با افزایش خطر ابتلا به سل مرتبط است. مطالعه حاضر یک علت ژنتیکی کمبود TNF و همچنین مکانیسم اساسی را نشان داد: فقدان TNF یک فرآیند ایمنی خاص در ریه‌ها را ناتوان می‌کند. یافته‌ها نشان می‌دهد که TNF، که مدت‌ها به عنوان یک گالوانیزه‌کننده کلیدی پاسخ ایمنی در نظر گرفته می‌شد، ممکن است در واقع نقش بسیار محدودتری ایفا کند.

دفاع در برابر سل

حساسیت مندلی به بیماری مایکوباکتریایی (MSMD) با بیماری بالینی ناشی از مایکوباکتریوم‌های بدخیم ضعیف، مانند مایکوباکتریوم‌های محیطی یا واکسن‌های باسیلوس کالمت-گورین (BCG) در افراد سالم مشخص می‌شود. بیماران همچنین نسبت به M. tuberculosis خطرناکتر و سایر میکروارگانیسم‌های داخل ماکروفاژیک آسیب پذیر هستند. MSMD به طور معمول ایزوله است اما زمانی‌که با وقوع مکرر حداقل یک فنوتیپ دیگر، عفونی یا غیر آن همراه باشد، می‌تواند سندرمیک باشد. با یک استثنای احتمالی (کمبود ZNFX1)، تمام نقایص ژنتیکی شناخته شده که باعث ایجاد MSMD می‌شوند، بر ایمنی با واسطه اینترفرون γ (IFNγ) تأثیر می‌گذارند. تولید ROS، از جمله سوپر اکسید (O2-) و پراکسید هیدروژن (H2O2)، برای کنترل فاگوسیتیک باکتری‌ها، قارچ‌ها و انگل‌های بلعیده شده حیاتی است. انواع از دست دادن عملکرد (LOF) در ژن‌های کدکننده کمپلکس NADPH اکسیداز زمینه‌ساز بیماری گرانولوماتوز مزمن (CGD) است، یک خطای ذاتی ایمنی (IEI) که با اختلال یا لغو تولید ROS در فاگوسیت‌ها مشخص می‌شود. CGD ممکن است توسط انواعی ایجاد شود که بر پروتئین اصلی gp91phox (کدگذاری شده توسط CYBB) یا یکی از زیر واحدهای آن (CYBA، CYBC1، NCF1، NCF2 و NCF4) تأثیر می‌گذارند. بیماران مبتلا به CGD در برابر عفونت‌های شدید و/یا عود کننده با پاتوژن های مختلف، از جمله مایکوباکتری ها مانند BCG و M. tuberculosis بسیار آسیب پذیر هستند. شایان ذکر است، بیمارانی با واریانت‌های ژرمینال هیپومورفیک خاص در CYBB که به‌طور انتخابی بر تولید ROS در MDM‌ها تأثیر می‌گذارند، بسیار مستعد ابتلا به بیماری BCG یا سل بالینی (TB) هستند، اما هیچ افزایشی در خطر سایر عفونت‌هایی که معمولاً در بیماران مبتلا به CGD20 دیده می‌شود، نشان نمی‌دهند، که نشان می‌دهد که تولید ROS توسط ماکروفاژها برای ایمنی محافظتی در برابر مایکوباکتریوم سل بسیار مهم هستند.

خطر نادر

محققان یک پایگاه داده در حال رشد از توالی‌های کل اگزوم از یک مجموعه جهانی از بیماران - بیش از 25000 نفر تا به امروز را نگهداری می‌کنند. از این تعداد، حدود 2000 نفر مبتلا به سل بوده‌اند. در طول سال‌ها، آنها چندین جهش ژنتیکی نادر را شناسایی کرده‌اند که برخی از افراد را در برابر سل آسیب‌پذیر می‌کند. به عنوان مثال، جهش در ژنی به نام CYBB می‌تواند مکانیسم ایمنی به نام انفجار تنفسی را از کار بیاندازد که مواد شیمیایی به نام گونه های اکسیژن فعال (ROS) تولید می‌کند. علیرغم نام ریوی آن، انفجار تنفسی در سلول‌های ایمنی در سراسر بدن اتفاق می‌افتد. ROS به گلبول‌های سفید خون مصرف‌کننده بیماری‌زا به نام فاگوسیت (از یونانی به معنای «خوردن») کمک می‌کند تا مهاجمانی را که بلعیده‌اند، نابود کنند. اگر ROS تولید نشود، آن پاتوژن ها می‌توانند بدون کنترل رشد کنند و منجر به عوارض ناتوان کننده شود. در نتیجه، ناقلین این جهش CYBB نه تنها در برابر سل بلکه در برابر طیف گسترده ای از بیماری های عفونی آسیب پذیر می‌شوند. برای مطالعه فعلی، تیم مشکوک بود که یک خطای ذاتی مشابه در ایمنی ممکن است در پس عفونت‌های شدید و مکرر سل باشد که دو نفر در کلمبیا - یک زن 28 ساله و پسر عموی 32 ساله‌اش - تجربه کرده‌اند. بارها با شرایط ریوی قابل توجه در بیمارستان بستری شد. در هر چرخه، آنها ابتدا به آنتی‌بیوتیک‌های ضد سل پاسخ خوبی دادند، اما در عرض یک سال، دوباره بیمار شدند. با این حال، به طرز شگفت انگیزی، سوابق سلامت طولانی مدت آنها نشان داد که سیستم ایمنی آنها به طور طبیعی کار می‌کند و در غیر این صورت آنها سالم هستند.

کمبودی گویا

محققان برای اینکه بفهمند چرا آنها به ویژه مستعد ابتلا به سل هستند، توالی‌یابی کل اگزوم را روی این دو و همچنین تجزیه و تحلیل ژنتیکی والدین و بستگان مربوطه انجام دادند. این دو تنها اعضای خانواده گسترده خود با جهش در ژن TNF بودند که پروتئین های مرتبط با تنظیم انواع فرآیندهای بیولوژیکی را کد می‌کند. افزایش تولید TNF نیز با شرایط مختلفی از جمله شوک سپتیک، سرطان، آرتریت روماتوئید و کاشکسی همراه است که باعث کاهش وزن خطرناک می‌شود. این پروتئین عمدتاً توسط نوعی فاگوسیت به نام ماکروفاژ ترشح می‌شود که به مولکول‌های ROS تولید شده توسط انفجار تنفسی برای پایان دادن به پاتوژن‌هایی که مصرف کرده‌اند متکی است. در این دو بیمار، ژن TNF نتوانست عمل کند و از وقوع انفجار تنفسی و در نتیجه ایجاد مولکول‌های ROS جلوگیری کرد. در نتیجه، ماکروفاژهای آلوئولی بیماران، واقع در ریه های آنها، با Mtb پوشانده شد. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: ما می‌دانستیم که انفجار تنفسی برای محافظت از افراد در برابر انواع مختلف مایکوباکتریوم ها مهم است، اما اکنون می‌دانیم که TNF در واقع این روند را تنظیم می‌کند و هنگامی که در ماکروفاژهای آلوئولی وجود نداشته باشد، افراد مستعد ابتلا به سل در هوا خواهند بود. او می افزاید: بسیار شگفت انگیز است که افرادی که مورد مطالعه قرار گرفتیم بزرگسالانی هستند که علیرغم اینکه مکرراً در معرض میکروب‌های آنها قرار گرفته اند هرگز به سایر بیماری‌های عفونی مبتلا نشده اند. آنها ظاهراً به طور انتخابی در معرض خطر ابتلا به سل هستند.

پتانسیل درمانی

این کشف همچنین معمای طولانی مدت را در مورد اینکه چرا مهارکننده‌های TNF که برای درمان بیماری‌های خودایمنی و التهابی استفاده می‌شود، شانس ابتلا به سل را افزایش می‌دهد، حل کند. بدون TNF، بخش کلیدی دفاع در برابر آن از بین رفته است. این یافته‌ها ممکن است منجر به ارزیابی مجدد نقش TNF در عملکرد ایمنی و احتمالات درمانی جدید شود. TNF برای مصونیت در برابر Mtb لازم است، اما به نظر می‌رسد برای ایمنی در برابر بسیاری از عوامل بیماری زا اضافی است. بنابراین سوال این است که چه سایتوکین‌های پیش‌التهابی دیگری کارهایی را انجام می‌دهند. با کشف آن ممکن است بتوان این سیتوکین‌ها را به جای TNF برای درمان بیماری‌هایی که در آن التهاب نقش دارد، مسدود کرد.

پایان مطلب./