به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تیمی از محققان مرکز سرطان MUSC Hollings راهی را کشف کرده‌اند که در آن سلول‌های سرطان سینه سه‌گانه منفی (TNBC) نسبت به ایمونوتراپی مقاوم می‌شوند و یک استراتژی درمانی دوجانبه را آزمایش کرده‌اند که قادر به بازگرداندن حساسیت به ایمونوتراپی در یک مدل پیش بالینی بود. این تیم به رهبری دکتر بیسیم اوگرتمن، رئیس بخش Smartstate  و کشف دارو در  مرکز MUSC، یافته‌های خود را در نشریه Cell Reports منتشر کردند.

پیش زمینه

TNBC 10 تا 20 درصد از کل موارد سرطان سینه را تشکیل می‌دهد و بسیار تهاجمی است و نرخ بقای پنج ساله به طور قابل توجهی کمتر از سایر سرطان‌های سینه است. احتمال بروز این بیماری در زنان زیر 40 سال دو برابر بیشتر از افراد بالای 50 سال است و در زنان سیاه پوست شایع تر است. TNBC اغلب دیر تشخیص داده می‌شود، حتی پس از متاستاز، که درمان آن را دشوار می‌کند. TNBC نام سه گانه منفی خود را به این دلیل به دست آورده است که بیماران مبتلا به این بیماری در حال حاضر سه حمله را تجربه می‌کنند. از آنجایی که سلول‌های TNBC فاقد دو گیرنده ضروری هستند، درمان‌های مبتنی بر هورمون که پایه اصلی درمان‌های سرطان سینه هستند، کارساز نیستند. همچنین درمان‌هایی که به طور خاص پروتئین HER2 را هدف قرار می‌دهند، انجام نمی‌دهند، زیرا بیماران مبتلا به TNBC فاقد آن هستند یا سطح بسیار پایینی دارند. این سه حمله، بیماران مبتلا به TNBC، به ویژه TNBC متاستاتیک، را با گزینه‌های درمانی کمی باقی می‌گذارد. وایات ووفورد، پزشک و محقق مشغول در آزمایشگاه اوگرتمن در MUSC و نویسنده اصلی مقاله می‌گوید: " یک درمان قطعی برای سرطان سینه سه گانه منفی وجود ندارد.معمولا، نرخ پاسخ به TNBC حدود 15 درصد تا 20 درصد است و به این ترتیب حدود 80 درصد از بیماران شما که TNBC متاستاتیک دارند، گزینه خوبی برای درمان ندارند."

CERS4

در سال‌های اخیر، ایمونوتراپی به عنوان یک درمان پیشرفت برای بسیاری از سرطان‌های خون شناخته شده است، اما موفقیت محدودی در تومورهای جامد مانند TNBC داشته است. مهارکننده پست بازرسی پمبرولیزوماب برای TNBC مکرر برای بیمارانی تایید شده است که حداقل 10 درصد از سلول‌های تومور آن‌ها پروتئین سرکوب کننده سیستم ایمنی PD-L1 را بیان می‌کنند. PD-L1 روی سطح سلول‌های سرطانی با PD-1 روی سطح سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T متصل می‌شود و از انجام کار سرطان‌کشی آن‌ها جلوگیری می‌کند و اساساً ترمزهای سیستم ایمنی را به هم می‌زند. مهارکننده‌های ایست بازرسی با جلوگیری از اتصال PD-1 و PD-L1، ترمزها را آزاد می‌کنند و سیستم ایمنی را قادر می‌سازد تا حمله خود به سرطان را از سر بگیرد. آزمایشگاه اوگرتمن به مطالعه اسفنگولیپیدها می پردازد که مولکول‌های چربی هستند که استحکام و ثبات غشای سلولی را فراهم می‌کنند. یکی از اسفنگولیپیدها سرامید است. آنزیم‌ها انواع سرامیدها را سنتز می‌کنند که هر کدام دارای طول زنجیره اسیدهای چرب متفاوت و نقش متفاوتی در توسعه و پیشرفت سرطان دارند. یکی از این آنزیم‌ها، سرامید سنتاز 4 (CERS4)، سرامیدهایی را ایجاد کرد که برای حفظ ثبات غشا مهم بودند. اوگرتمن می‌گوید: " به نظر می‌رسد سرامیدی که این آنزیم تولید می‌کند برای دست نخورده نگه داشتن غشای سلول تومور مهم است تا همه چیز در جایی که باید باشد باقی بماند. وقتی این سرامید را از دست می‌دهید، پروتئین PD-L1 روی سطح سلول‌ها باقی نمی ماند."

نتایج مطالعه

در مطالعه خود، اوگرتمن و ووفورد دریافتند که وقتی سطح آنزیم کاهش یافت و سرامیدهای تولید شده کافی در دسترس نبود، غشاء ناپایدار شد و PD-LI را قادر ساخت که در داخل سلول تومور فرو برود. در آنجا، PD-L1 پنهان در داخل سلول، همانطور که در سطح بود در معرض عامل ایمونوتراپی قرار نگرفت. با این یافته، اوگرتمن و ووفورد مکانیسمی‌را شناسایی کردند که توسط آن TNBC در برابر ایمونوتراپی مقاوم می‌شود. آن‌ها همچنین نشان دادند که PD-L1 درونی شده می‌تواند مسیرهای سلولی مرتبط با متاستاز را ارتقا دهد. تیم ووفورد در مرحله بعد می خواستند بدانند که آیا می‌توانند سلول‌های تومور را بار دیگر در برابر ایمونوتراپی آسیب پذیر کنند یا خیر. محققان مدل موشی TNBC فاقد آنزیم CERS4 را با یک مهارکننده PD-L1 و یک داروی ضد سرطان موجود که یکی از مسیرهای سلولی متاستاتیک ایجاد شده توسط PD-L1 درونی شده را مسدود می‌کند، درمان کردند. قبل از درمان، موش‌ها به طور یکنواخت متاستازهای ریه را ایجاد کردند. با این حال، پس از درمان، غشای سلولی تومور ثبات خود را بازیافت و PD-L1 روی سطح سلول باقی ماند که در معرض ایمونوتراپی قرار گرفت و قادر به رشد و متاستاز تومور نبود. اوگرتمن و ووفورد برای انجام مطالعات دارویی به ازگور شاهین، دکترا، کرسی اعطایی SmartState در گروه بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی مراجعه کردند. ووفورد هنوز به یاد دارد که وقتی برای اولین بار نتایج این مطالعات را دید چقدر هیجان زده بود. او گفت: " وقتی به چگونگی رشد تومورها در طول زمان نگاه کردیم، استفاده از ایمونوتراپی به خودی خود یا مهارکننده مسیر متاستاتیک به خودی خود تقریباً هیچ تاثیری نداشت. تقریباً مثل این بود که شما به سلول‌های سرطانی آب می‌دادید، آن‌ها گوش نمی‌دادند و سپس، هنگامی‌که این دو را با هم ترکیب کردید، یک پاسخ واقعاً واضح وجود داشت. تومورها از رشد بازماندند و حتی شروع به پسرفت کردند."

نتیجه گیری

برای اوگرتمن، کشف یک مکانیسم بیولوژیکی برای مقاومت در TNBC، اگرچه به خودی خود جالب است، اما تا حد زیادی هیجان‌انگیز است زیرا به محققان اجازه می‌دهد آن مکانیسم را برای بازگرداندن حساسیت به درمان دستکاری کنند. او گفت: " در این مطالعه، ما نه تنها به دنبال بررسی این بودیم که چگونه TNBC نسبت به ایمونوتراپی مقاوم‌تر می‌شود، بلکه از آموخته‌هایمان برای پاسخ‌دهی بیشتر این سلول‌های سرطانی به ایمونوتراپی استفاده کنیم." در حال حاضر، حرکت به سمت کلینیک با مهارکننده مسیر آزمایش شده در مطالعه امکان پذیر نیست. گام‌های بعدی این تیم شناسایی ترکیب‌های دیگر، داروهایی که به طور ایده‌آل موجود و تایید شده‌اند، در مسیر متاستاتیک مشابهی عمل می‌کنند و می‌توانند در درمان ترکیبی با یک مهارکننده PD-L1 در بیماران مبتلا به TNBC مورد استفاده قرار گیرند. اوگرتمن در آخر می‌گوید: " ما تعدادی سرنخ جدید و نتایج هیجان‌انگیز داریم. ما در حال پیشرفت در یافتن ترکیبات بادوام تری هستیم که بتوانیم در کلینیک از آن‌ها استفاده کنیم."

پایان مطلب./