به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گیرنده‌های آندروژن هم در فیزیولوژی طبیعی و هم در بیماری‌ها مهم هستند. در شرایطی مانند سرطان پروستات، گیرنده آندروژن می‌تواند در رشد تومور نقش داشته باشد و درمان‌ها اغلب گیرنده را برای کند کردن یا توقف پیشرفت بیماری هدف قرار می‌دهند. در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Nature Genetics منتشر شده است، محققان نقش گیرنده آندروژن (AR) را در رشد و پیشرفت سرطان پروستات (PCa) بررسی کردند.

پیش زمینه

گیرندهای آندروژن اساساً مسئول سرطان پروستات هستند که شایع ترین سرطان در بین مردان در آمریکای شمالی است. گیرندها رشد پروستات را در سلول‌های طبیعی تنظیم می‌کند اما رشد تومور را در PCa افزایش می‌دهد. فعالیت گیرندها در سرطان پروستات تغییر می‌کند، که منجر به وابستگی به گیرندها برای توسعه و بقای تومور، به ویژه در سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (mCRPC) می‌شود. گیرندها کانون اصلی درمان پس از جراحی یا پرتودرمانی هستند. بررسی دینامیک کروماتین و کوفاکتورهای گیرنده آندروژن می‌تواند به تلاش‌های جدید برای توسعه دارو کمک کند.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر به بررسی فرآیندهای مولکولی پشت فعالیت گیرندها و پیامدهای آن برای روش‌های درمانی در mCRPC پرداخت. محققان از پروتئین 9 (Cas9) مرتبط با تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای به طور منظم بین‌فاصله (CRISPR) برای ساختن یک سیستم گزارشگر گیرندها درون‌زا استفاده کردند. غربالگری CRISPR کوفاکتورهای دخیل در گیرنده‌های آندروژن و سرطان پروستات را کشف کرد. آن‌ها منبع تقویت کننده، مجموعه ای از چندین پروتئین، از جمله رونویسی و سایر عوامل اپی ژنتیکی هستند که روی اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) در مکان‌های دقیق برای تحریک بیان ژن جمع می‌شوند. آن‌ها اینها را با نئو-افزایش دهنده مقایسه کردند. محققان رویکردهای مختلفی را برای کاهش یا حذف بیان پروتئین دامنه SET 2 (NSD-2) متصل به گیرنده هسته‌ای در سلول‌های سرطان پروستات بررسی کردند. آن‌ها از حذف ژن برای انتقال سلول‌ها با استفاده از اسیدهای ریبونوکلئیک راهنما (sgRNA) که NSD-1 و NSD-2 را هدف قرار می‌دهند، استفاده کردند. آن‌ها ژن KLK3 را در سرطان غدد لنفاوی سلول‌های پروستات (LNCaP) تغییر دادند تا توالی کدکننده mCherry را وارد کنند، که سپس با استفاده از یک توالی اندوپپتیداز به ژن پپتیداز 3 مرتبط با کالیکرئین ادغام شد. آن‌ها سلول‌ها را با siRNA‌های ON-TARGETplus SMARTpool (یا ASOs) هدفمند ژنی و سپس درمان EPZ-6438 به مدت 72 ساعت ترانسفکت کردند. سپس بررسی کردند که آیا EPZ-6438، یک مهارکننده انتخابی هیستون متیل ترانسفراز EZH2، می‌تواند رشد تومور را مهار کند یا خیر. محققان به طور فنوتیپی سلول‌های PCa کمبود NSD2 را ارزیابی کردند و LLC0150، یک ماده شیمیایی که NSD-1 و NSD-2 را مهار می‌کند، تولید کردند. سطح کل RNA و پروتئین نشان داد که ژن‌های هدف به طور موثر (بیش از 80 درصد ) نابود شدند. رویکرد Bliss هم افزایی بین درمان‌های دارویی را تعیین کرد. صفحه CRISPR اتصال گیرندها به کروماتین و نقش گیرندها کایمریک را شناسایی کرد. محققان از موش‌های NOD SCID و نمونه‌های بیماران سرطان پروستات از آرشیو دانشگاه میشیگان استفاده کردند. آن‌ها همچنین از سرطان مهره پروستات (VCaP) ( سلول‌های VCaP یک رده سلولی از سرطان پروستات انسان هستند که معمولا در زمینه سرطان شناسی استفاده می‌شود.)،  سلول‌های 293 کلیه جنینی انسان (HEK293FT)، LNCaP و آزمایش‌های کشت سلولی با 22RV1 استفاده کردند. محققان یافته‌های مایکوپلاسما و ژنوتیپ رده سلولی را با پروفایل‌های تکراری کوتاه پشت سر هم از پایگاه داده ATCC مقایسه کردند. آن‌ها سنجش تکثیر، سنجش تهاجم ماتریژل، واکنش زنجیره ای پلیمراز کمی (PCR)، تجزیه و تحلیل غنی سازی مجموعه ژن، و ایمونوفلورسانس را انجام دادند. ارزیابی‌ها شامل توالی‌یابی ایمونوفیلاسیون کروماتین (ChIP-seq) و شناسایی موتیف HOMER بود.

نتایج مطالعه

محققان دریافتند که NSD-2 ، تنظیم کننده مهم رشد مناسب پروستات ، عملکرد گیرندها را تغییر می‌دهد. وقتی گیرندها به NSD2 متصل می‌شود، تقسیم و توسعه سریع سلولی را افزایش می‌دهد و در نتیجه سرطان پروستات ایجاد می‌شود. NSD-2 یک جزء حیاتی از کمپلکس‌های تقویت کننده گیرندها در سلول‌های سرطان پروستات است که نشان می‌دهد NSD-2 یک هدف درمانی برای mCRPC است. گیرندها به عنوان یک فاکتور رونویسی عمل می‌کنند و ژن‌هایی را فعال می‌کنند که باعث تمایز سلول‌های اپیتلیال مجرا می‌شوند. NSD-2 یک فعال کننده گیرندها اندروژنی است که در سلول‌های اپیتلیال مجرای پروستات تغییر یافته بیان می‌شود. فعالیت رونویسی کمپلکس گیرندها به عملکرد متیل ترانسفراز آن بستگی دارد. غیرفعال سازی NSD-2 بر اتصال گیرندها در بیش از 65.0 درصد از سیستروم تومور آن تأثیر می‌گذارد و صفات مشخصه سرطان را کاهش می‌دهد. مکان‌های گیرندها اندروژنی وابسته به NSD-2 حاوی پروتئین جعبه چنگال کایمریک A1 (FOXA1): موتیف گیرنده آندروژن، که شامل مدارهای تقویت کننده گیرنده آندروژن خاص تومور است. NSD-2 به عنوان یک هیستون متیل ترانسفراز عمل می‌کند، کروماتین را از علائم سرکوب کننده محافظت می‌کند و بیان ژن را تقویت می‌کند. مهار NSD-2 رشد سرطان را مهار می‌کند اما آن را ریشه کن نمی‌کند. NSD-1 و NSD-2 فعالیت AR انکوژنیک را به طور جداگانه فعال می‌کنند، با NSD-2 به عنوان یک سوئیچ مولکولی برای فعال کردن ویژگی‌های مشخصه سرطان عمل می‌کند. از دست دادن NSD-2 وابستگی به NSD-1 را در سلول‌های PCa وابسته به گیرندها افزایش می‌دهد و NSD1/2 را به آسیب‌پذیری‌های مشترک هدف‌گیری می‌کند. LLC0150 که NSD-1 و NSD-2 را تخریب می‌کند، اثربخشی انتخابی را در سلول‌های سرطانی وابسته به گیرنده آندروژن و سلول‌های سرطانی تغییر یافته با NSD-2 نشان داد. ترکیبات تخریب کننده NSD-1 و NSD-2 خطوط سلولی سرطان پروستات را از بین بردند. تخریب‌کننده‌ها فقط سلول‌های سرطانی را مورد هدف قرار دادند و هیچ آسیبی به سلول‌های طبیعی وارد نکردند. با این حال، تحقیقات بیشتری برای بهبود تخریب کننده مورد نیاز است، زیرا نسخه اولیه قابل انتقال به مدل ماوس نبود. داده‌ها نشان می‌دهند که داروهای هدف‌گیری NSD-1 یا NSD-2 ممکن است با آنتاگونیست‌های گیرندها اندروژنی برای دستیابی به مزایای هم افزایی در درمان سرطان پروستات استفاده شوند.

نتیجه گیری

بر اساس یافته‌های مطالعه، سلول‌های سرطان پروستات برای پیشرفت به گیرنده‌های آندروژن وابسته هستند و فعالیت گیرنده‌هابه طور قابل‌توجهی در مراحل بدخیم دوباره برنامه‌ریزی می‌شود. تولید نئو تقویت کننده‌ها و گسترش مدار تقویت کننده گیرنده آندروژن برای ایجاد و حفظ فنوتیپ‌های تهاجمی PCa ضروری است. یافته‌های NSD-2 به‌عنوان جزئی از کمپلکس‌های تقویت‌کننده گیرنده‌ها حاکی از مسیرهای جدیدی برای هدف‌گیری درمانی در mCRPC است. یافته‌ها بر لزوم دانستن دخالت گیرنده‌ها و عوامل مرتبط با آن در توسعه درمان‌های موثر PCa تأکید می‌کنند.

پایان مطلب./